治療最前線 Clinical Up to Date

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2013

Fri, 27 Dec 2013 00:00:00 +0900

　臨床現場に登場する新規抗凝固薬として４剤目、第Ⅹa因子阻害薬として３剤目となるエドキサバン。非弁膜症性心房細動患者を対象に行われた同剤の国際多施設共同臨床第３相試験「ENGAGE AF-TIMI48（Effective aNticoaGulation with factor xA next Generation in Atrial Fibrillation）」の結果では、高用量、低用量ともにワルファリンへの非劣性を示した。一方で、優越性を示すには至らず、高用量で傾向を示すにとどまった。11月16～20日まで米国・ダラスで開かれた米国心臓協会年次学術集会の中から、トピックスを紹介する。（米国・ダラス　望月英梨）

欧州心臓病学会（ESC）2013

Mon, 30 Sep 2013 00:00:00 +0900

非弁膜症性心房細動患者の血栓発生抑制効果において、有効性を示してきた新規抗凝固薬。一方で、これまでエビデンスが構築されていなかった機械弁患者へのダビガトランの有用性を検証した、臨床第２相試験「RE-ALIGN」では血栓イベントを抑制できず、かえって出血リスクが増加したことも報告された。

第62回米国心臓学会議（ACC.13）

Tue, 30 Apr 2013 00:00:00 +0900

経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の施行を予定される急性冠症候群（ＡＣＳ）患者において、新規抗血小板薬・カングレロルの臨床的有用性に注目が集まっている。これまでイベント発生リスクが高いとされてきた、周期性の抗血小板療法において、アンメット・メディカルニーズを満たす可能性のある薬剤が加わることで、治療成績の向上に期待がかかる。

国際脳卒中学会（ISC） 2013

Sat, 30 Mar 2013 00:00:00 +0900

脳卒中急性期治療でt-PA静注療法が承認されて約７年が経過した。有効性の高さに注目が集まってきた一方で、time window（治療可能時間）が短時間であることや、非適応歴、無効症例が多いことも分かってきた。このような症例への救済治療として、血管内治療が注目を集めている。

米国心臓協会年次学術集会（AHA） 2012

Thu, 29 Nov 2012 00:00:00 +0900

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2012では、注目の大規模臨床試験が発表される「Late-Breaking Clinical Trials」セッションで、費用対効果についての議論がなされ、注目を集めた。

欧州心臓病学会（ESC）2012 Part 2

Tue, 30 Oct 2012 00:00:00 +0900

新薬の登場で注目を集める抗凝固療法。サブ解析の結果から、各薬剤の特徴も見え始めている。臨床現場で最適なリスク‐ベネフィットをもたらす患者集団とは何か。８月25～29日まで、ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州心臓病学会（ESC）の抗凝固療法のトピックスから紹介する。

欧州心臓病学会（ESC）2012 Part 1

Sat, 29 Sep 2012 00:00:00 +0900

第二世代抗血小板薬と言われる、プラスグレル、チカグレロル。近く、日本の臨床現場に登場することも期待されている。新規抗血小板薬が臨床現場にもたらすベネフィットは何か。

米国臨床腫瘍学会（ASCO）2012

Thu, 30 Aug 2012 00:00:00 +0900

個別化医療の時代はそこまできている――。British Columbia Cancer AgencyのKaren A.Gelmon氏は、６月１〜５日まで、米国・シカゴで開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO2012）で３日に開かれたセッション「Developing a Targeted Therapy：Issues in the Age of Personalized Therapy」の中で、こう強調した。

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011　Part2

Mon, 30 Jan 2012 00:00:00 +0900

世界で最も汎用されているスタチンを直接比較した「SATURN」試験をはじめ、脂質療法のトピックスも注目を集めた。前回に続き、2011年11月12～16日に米国・オーランドのOrange County Convention Centerで開催された米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011で発表されたトピックスを紹介する。

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011　Part1

Tue, 27 Dec 2011 00:00:00 +0900

標準治療を行っても、高い心血管イベント発生リスクが残存することが指摘されていた急性冠症候群（ACS）。この治療選択肢に近く新たな薬剤が加わってきそうだ。２回にわたり、2011年11月12～16日に米国・オーランドのOrange County Convention Centerで開かれた米国心臓病協会年次学術集会（AHA）2011で発表されたトピックスを、紹介する。

欧州心臓病学会（ESC）2011

Thu, 29 Sep 2011 00:00:00 +0900

臨床試験の結果が相次いで発表され、注目を集める抗凝固療法。このような中、８月27～31日までフランス・パリのPARIS　NORD VILLEPINTE で開催された欧州心臓病学会（ESC）では、ファクターⅩa阻害剤・アピキサバンの臨床第３相試験（P3）である「ARISTOTLE」の結果が発表され、注目を集めた。同試験の結果をはじめ、学会の注目トピックスを紹介する。

第20回日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）

Tue, 30 Aug 2011 00:00:00 +0900

冠動脈インターベンションにおける抗血小板療法の有用性に関するエビデンスが構築される中にあって、日本人を対象にした新たな知見が報告された。日本人では、出血性イベントの発現率が高いことも知られており、日本人対象のエビデンス構築が求められていた。

欧州高血圧学会年次学術集会（ESH）

Thu, 28 Jul 2011 00:00:00 +0900

６月17日から20日にかけ、イタリア・ミラノにて欧州高血圧学会年次集会（ESH)「欧州高血圧・心血管予防会議」が開催された。名称に「心血管予防」が加わったのは、今年が初めてである。

第60回米国心臓病学会議（ACC.11）　PART１

Wed, 29 Jun 2011 00:00:00 +0900

第60回米国心臓病学会議（ACC.11）が、４月２～５日の日程で、米国・ルイジアナ州ニューオリンズで開催された。Late-Breaking Clinical Trialsで報告された内容を２回にわたり、紹介する。

京都乳癌コンセンサス会議（KBCCC）2011 国際大会

Mon, 30 May 2011 00:00:00 +0900

4月14日~16日、京都府の京都国際会館で、京都乳癌コンセンサス会議（KBCCC）2011国際大会が開催された。KBCCCは、局所療法を中心に実地臨床上の重要な課題を採り上げ、手法の統一や基本的な考え方に関するコンセンサス形成を目指している。今回会議ではどのようなコンセンサスが得られたのか、専門家40名による投票結果を交えながら紹介する。

国際脳卒中学会議（ISC）2011

Wed, 30 Mar 2011 00:00:00 +0900

国際脳卒中学会議2011（International Stroke Conference：ISC）が2月9～11日の日程で、米国カルフォルニア州ロサンゼルスのLos Angeles Convention Centerで開かれた。

第83回米国心臓病協会年次学術集会（AHA）

Tue, 28 Dec 2010 00:00:00 +0900

新規抗凝固薬の登場が待たれる中、ファクターⅩa阻害剤・リバロキサバンの臨床第３相試験「ROCKET AF」の結果が第83回米国心臓協会年次学術集会（AHA）で公表された。注目を集めた同試験の結果をはじめ、11月13～17日まで米国・シカゴで開催されたAHAのトピックスを紹介する。

スタチン+フィブラートで糖尿病網膜症の進行４割抑制

Mon, 30 Aug 2010 00:00:00 +0900

日本人の中途失明の原因の第２位と言われる糖尿病網膜症。糖尿病治療に際しては、大血管障害だけでなく、患者のQOL維持のために、細小血管障害の発症、進行を抑制することが重要視されている。

ロシグリタゾン　米国市場で販売継続へ

Thu, 29 Jul 2010 00:00:00 +0900

米FDAの内分泌・代謝薬諮問委員会と医薬品安全性リスク管理諮問委員会合同委員会（Advisory Committee）は７月14日、２型糖尿病治療薬のロシグリタゾン（販売名＝アバンディア）の販売継続を勧告するとの結論を導き出した。

糖尿病新診断基準に迫る

Tue, 29 Jun 2010 00:00:00 +0900

HbA1cの浸透で糖尿病患者の見逃しを防げ!7月1日から新診断基準を施行糖尿病の新診断基準が７月１日から施行される。診断の第一段階に、血糖値に加え、新たに“HbA1c”が加わる。新診断基準が広く浸透することで、これまで見逃されてきた“かくれ糖尿病”患者の掘り起こしに期待がかかる。一方で、HbA1cばかりに目が奪われることを懸念する声もあがっている。新診断基準は臨床現場にどのような影響を与えるのか。1999年以来となる診断基準改訂の意義に迫る。（望月英梨）新診断基準で最も注目されたのが、HbA1cの位置づけだろう。これまでの血糖値に加え、HbA1c≧6.1％（今後は、NGSP値相当として、6.5％と表記）が、新たに診断の第一段階に加わったのだ。これまで診断に際しては、①空腹時血糖値≧126mg/dL②75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）２時間値≧200mg/dL③随時血糖値≧200mg/dL――の３項目を指標としてきた。このうち、いずれかを満たした症例を糖尿病型と判定。別の日に実施する検査で、再度基準を満たすなど、糖尿病の病態である“持続的な高血糖”が確認されれば、糖尿病と診断してきた。HbA1cは治療目標として活用されてきたものの、診断に際しては補助的に用いるに過ぎなかったのだ。血糖値とHbA1c両者を組み合わせた診断を今回の改訂により、HbA1cを含めた４項目の基準のうち、いずれかを認めた場合に“糖尿病型”と判定。HbA1cを除く３項目のいずれかが再度基準を満たすことが確認されれば糖尿病と診断されるようになる。診断基準としていわば“格上げ”されたHbA1cだが、これまでと同様、血糖値が診断基準を満たすことが確認できなければ、診断はできない。これは、HbA1cの値にばらつきがあるためだ。血糖値との間に相関はみられるものの、同じ血糖値でも、HbA1cの値は広範にわたる。実際、HbA1cだけでみると半数の糖尿病患者を見落とすとの指摘もある。そのため、あくまで血糖値とHbA1c両者を組み合わせて診断することが重要だ。ただし、血糖値（空腹時、75gOGTT２時間、随時）のいずれかの項目と、HbA1cが基準を満たせば、検査当日でも糖尿病と診断できるようになるのは見逃せないポイントだ。これまでの診断基準では、１回の検査で糖尿病と診断することはできず、明らかに高血糖を示していても、別の日に検査をしなければ確定診断ができなかった。“サイレントキラー”とも呼ばれる糖尿病は、患者の自覚症状が少ないだけに、働き盛りの男性を中心に、次回の来院を拒むケースも少なくないという。しかし、実はこのような患者こそ早期の介入を行うことの重要性を指摘する声も多い。早期診断から早期治療へつなげることで、脳梗塞や心筋梗塞など大血管障害の芽を未然につむことへの期待は大きい。透析、溶血性貧血などでは血糖値の活用を一方で、HbA1cを用いる上での課題も残されている。まず、HbA1cが血糖だけでなく赤血球の寿命にも影響を受ける点だ。溶血性貧血、肝疾患、透析、大出血、輸血、慢性マラリア、異常ヘモグロビン症などではHbA1cが見かけ上低値になると報告されており、血糖値を診断基準として用いることが求められている。実際、「日常臨床でHbA1cが急に下がって、その意味合いを考えることは多い」（ともながクリニック院長・朝長修氏）というから、要注意だ。HbA1cの検査は、他の検査に比べ、比較的高額であることから、費用負担を懸念する声もある。しかし、検査は短時間で終わる。主な受診者が40～50代の働き盛りの男性や主婦であるため、社会的損失を考慮すると、医療経済的にはマイナスが少ないとの見方もある。これに対し、75gOGTTの検査は、受診者にとって採血から２時間以上病院離れることができないというデメリットがある。だが、75gOGTTは、境界型の中で心血管イベントのリスクが高いIGT（耐糖能異常）を発見できることや、患者の病態を把握できるなど臨床的意義は大きい。検査結果を治療方針の立案や、糖尿病の発症、進展予測に活かすことも可能という。患者の経済状況や社会的背景、糖尿病の家族歴などの背景を十分に考慮した上で、最適な検査を行うことも今後は、求められることになりそうだ。診断基準変更の裏に進むHbA1cの国際標準化HbA1cのカットオフ値がこれまでの6.5％から6.1％へと変更になったのも診断基準改訂のポイントだ。“6.1％”は、疫学研究などのエビデンスから求められた、“科学的根拠に基づいた”数値だ。一方、欧米の診断基準は、A１C≧6.5％（NGSP値）。日本の診断基準とは0.4％の開きがあるように見える。しかし、実際に示している値は同じだ。HbA1cの国際標準化が進む中、従来日本で用いられてきたJDS値は、米国をはじめ国際的に用いられているNGSP値と比べ0.4％低い値で示されていることが分かってきたのだ。日本糖尿病学会の糖尿病診断基準に関する調査検討委員会（委員長：清野裕・関西電力病院院長）は、JDS値とNGSP値が国際間データの比較や、文献紹介などで同等に扱われていることを問題視。海外との整合性をとるべく、これまでのJDS値に0.4％を加えた“NGSP値相当”で表記することを求めることとなった。ただし、診断基準と同日の７月１日にNGSP値相当で記載することが求められるのは、学術誌の論文や国際学会での発表のみ。日常臨床や検診、健康診断では、日本糖尿病学会が１年間を目途に、別途告示する日時に一斉にNGSP値相当への表記に変更するとした。なお、患者教育や一般啓発のためにはJDS値とNGSP値相当を併記することも認めた。臨床現場での混乱を避けるために、臨床医から患者にいかに伝えるかも注目されるが、「院内でのポスター掲示や、ポスターを見ない患者さんのためにも、来院ごとに記載の変更を記した小さな紙を渡す」と朝長氏は語る。“繰り返し”をキーワードにした患者指導も糖尿病治療の重要なポイントとなりそうだ。

Stroke2010　脳卒中治療最新トピックス

Sun, 30 May 2010 00:00:00 +0900

脳卒中治療で抗血小板薬の併用は有用か？求められる日本人対象のエビデンス集積脳卒中治療において、抗血小板療法２剤の併用は有用か――。欧米人に比べ、出血リスクが高いとされる日本人では、併用による脳心血管イベント発症抑制効果を上回る出血リスクがあることが懸念されている。併用療法をめぐる日本人対象のエビデンスも報告される中、併用療法の有用性はどこにあるのか。４月15～17日、岩手県民会館、盛岡グランドホテルで開催されたStroke2010のトピックスから、併用療法の是非に迫る。（望月英梨）昨年改訂された脳卒中治療ガイドライン（GL）2009。中でも、注目を集めたのが一過性脳虚血発作（TIA）の項目が新設されたことだ。治療薬では、発症48時間以内の急性期治療として、アスピリン160～300mg/日の投与をグレードA（行うよう強く勧められる）とした。非心原性TIA、心原性TIAについては、脳梗塞慢性期の推奨グレードと同様だ。非心原性TIAの脳梗塞発症予防については、アスピリン75～150mg/日、クロピドグレル75mg/日がグレードAで、シロスタゾール200mg/日、チクロピジン200mg/日がグレードB（行うよう勧められる）で推奨された。一方、心原性TIAの脳梗塞発症予防については、ワルファリンによる抗凝固療法（目標INR：70歳未満では2.0～3.0、70歳以上では1.6～2.6）が推奨されている。◎TIA急性期のアスピリン+クロピドグレルの併用は有用か？今回GLでは推奨に至らなかったが、非心原性TIAにおける抗血小板薬２剤の併用の位置づけは議論のあるところだ。欧米で実施された「MATCH」「CHARISMA」の２試験では、アスピリン+クロピドグレル併用群とアスピリン単独群との間に脳心血管イベントの発症抑制効果に有意差はみられなかった。一方で、出血イベントは併用群で増加し、MATCH試験では生命にかかわる重篤な出血イベントのリスクが、アスピリン単独群の倍あったことも報告されている。星野氏これに対し、慶應義塾大学医学部神経内科・脳血管障害予防医学講座准教授の星野晴彦氏は、発症早期の患者であれば、非心原性TIAに抗血小板薬の併用を考慮してもよいとの見方を４月17日の合同シンポジウム「一過性脳虚血発作の新展開と治療」の中で示した。星野氏は、「MATCH」、「CHARISMA」の２試験のサブ解析結果から、発症から治療開始までが短期間であるほど、併用による脳・心血管イベント発症抑制効果が高いと説明。CHARISMA試験では、発症後30日以内に併用療法を開始すると、アスピリン単独群に比べ、脳梗塞再発抑制傾向がみられているとした。また、「FASTER」試験では、アスピリン+クロピドグレルの投与により、有意差はないものの、アスピリン単独投与に比べ、脳梗塞の再発率を約30％低下させたことも紹介し、急性期の併用療法の有効性を強調した。懸念される出血性合併症の増加については、症候性頸動脈狭窄患者を対象にした「CARESS」試験の結果から、アスピリン+クロピドグレル投与群とアスピリン投与群で急性期での発症率に差がみられなかったことも紹介し、「（抗血小板薬の）併用療法を考慮してもよいと考えられる」との考えを表明している。◎アスピリン+ジピリダモール　併用の効果学会では、もう１つの併用療法として期待を集めた徐放性ジピリダモール+アスピリン併用の有用性を検討した「JASAP」試験の結果も報告された。（参照ページ）欧州で実施された「ESPRIT」試験の結果によると、徐放性ジピリダモール+アスピリンの併用により、主要評価項目（非致死性脳卒中・心筋梗塞血管死、重症出血性合併症）の発生率を有意に低減している。一方で、クロピドグレルと効果・安全性を比較した「PRoFESS」試験では、クロピドグルへの非劣性を証明できなかった。加えて、クロピドグレルを上回る重大な出血イベントが報告されている。そのため、欧米人より出血リスクが高いとされる日本人を対象にした同試験の結果が待たれていた。試験の結果、徐放性ジピリダモール+アスピリンの併用はアスピリン単剤への非劣性を示すことができなかった。ただし、出血イベントの有意な増加も見られなかったという。今回の試験結果は、有効性が確認されてきた欧米の臨床試験結果とは異なるものと言えそうだ。脳梗塞患者では、欧米人と日本人との間で患者背景が大きく異なることが指摘されている。病型ひとつとっても、日本人ではラクナ梗塞が多い一方で、欧米人ではアテローム血栓性脳梗塞が多い。また、高血圧や糖尿病などの合併症などの患者背景も異なるだろう。そのため、併用療法も日本人を対象にした“日本発”のエビデンス構築が待たれるところだ。特に、薬剤の組み合わせや投与開始時期、併用する期間などについてはまだ十分なエビデンスがあるとは言い難い。まだエビデンスが十分に出揃っていないが、シロスタゾールと他の抗血小板薬の併用療法も期待される選択肢だ。最近になって、クロピドグレル+シロスタゾールの併用療法の有用性も国内外で報告され始めた。クロピドグレルは、投与開始から効果発現までの時間がかかることが指摘されているが、併用によりこの点が補われる可能性もある。脳梗塞再発抑制に向けた治療戦略として、併用療法がどのような位置づけとなるか、今後の研究動向にも注目したい。

　米国心臓病学会議2010（ACC.10）

Thu, 29 Apr 2010 00:00:00 +0900

糖尿病治療降圧・脂質低下療法の意義を問う降圧目標最適でない可能性も示唆　２型糖尿病治療をめぐる最適な治療ストラテジーは何か。この答えをめぐる議論が再び加熱しそうだ。「ACCORD」試験の早期中止を受け、是非が問われた厳格な血糖コントロール。これに続き、厳格な血圧コントロールの意義や、最適な治療目標に疑問を投げかけるエビデンスが出始めた。３月14～16日まで、米国・アトランタで開催された米国心臓病学会議2010（ACC.10）で公表された最新のエビデンスから最新動向を紹介する。（望月英梨）　２型糖尿病の治療目標は、糖尿病網膜症や糖尿病腎症などの“細小血管障害”とともに、心筋梗塞や脳梗塞など“大血管障害”の発症を未然に防ぐことだ。　治療の柱である厳格な血糖コントロールによる細小血管障害の発症抑制効果についてはエビデンスが構築されてきた。一方で、ACCORD試験の中間解析の結果、強化療法を行うことで逆に、死亡率が上昇する結果が報告されたが（囲み参照）、その後に行われたメタ解析の結果、強化療法を行っても総死亡は増加させずに、心筋梗塞や冠動脈疾患の発症リスクを減少させることが示された。強化療法の是非については依然として議論のあるところだが、一定のメリットが見いだされたと言える。　しかし、メタ解析の結果でも脳卒中や総死亡の減少効果はみられなかったことから、血糖コントロールだけでなく、降圧療法、脂質低下療法を含めた多面的なアプロ―チが重要視されている。　高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）では、糖尿病合併高血圧について130/80mmHgを治療目標に据えた積極的な降圧が推奨されている。同様に米国の高血圧治療ガイドラインである「JCN７」、欧州の「ESH-ESC2007　高血圧管理ガイドライン」でも同様に積極的な降圧が推奨されている。糖尿病と高血圧を合併すると、脳血管障害や虚血性心疾患の発症頻度が大きく増加するためだ。一方で、この“130/80mmHg”という数値を裏付けるエビデンスは疫学データなどしかなく、十分とは言い難いのが現状だ。　降圧療法／ACCORD BP試験　　120mmHg未満目指した降圧　心血管イベントのリスク減少せず　このような中、糖尿病合併高血圧の至適な降圧目標を探ったのが、学会初日のLate-Breaking Clinical Trialsで結果が発表された「ACCORD Blood Pressure（以下、ACCORD BP）」だ。　試験では、冠動脈疾患のリスクが高い持続性２型糖尿病患者4733人を①積極的治療群2362人②標準治療群2371人――の２群にランダムに分け、治療効果を比較した。主要評価項目は、初発の心血管イベント（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈疾患による死亡）の発症率。平均追跡期間は、4.7年間。死亡は５年間追跡した）。　積極的治療群では、収縮期血圧120mmHg未満を目指して治療を実施。サイアザイド系利尿薬をベースに、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬の中から１剤選び、２剤併用から治療をスタートした。受診時に収縮期血圧<120mmHgを満たしていない症例では、薬剤の追加または増量を行った。　一方、標準治療群では、収縮期血圧<140mmHg未満を目指した治療を実施。収縮期血圧≧160mmHgとなったケースや、収縮期血圧≧140mmHg以上が２回連続した場合に積極的治療を実施する一方で、収縮期血圧<130mmHgとなったケースや収縮期血圧＜135mmHgが２回連続したケースでは薬剤を減量するとした。　試験開始から１年後に投与された薬剤は、積極的治療群で平均3.4剤、標準治療群で平均2.1剤だった。　その結果、１年後の平均収縮期血圧は、ベースライン時の139mmHgから積極的治療群で119.3mmHg、標準治療群で133.5mmHgまで低下した。　主要評価項目の年間発症率は、積極的治療群で1.87％（208イベント）、標準治療群では2.09％（237イベント）で２群間に差はみられなかった（ハザード比：0.88［95％CI：0.73～1.06］、P値＝0.20）（表２、図１）。　　　◎脳卒中の再発抑制も安全性に課題　副次評価項目で、２群間に差が認められたのが、脳卒中の発症率だ。脳卒中の発症率は、積極的治療群では0.32％（36イベント）、標準治療群では0.53％（62イベント）で、積極的治療群で41％の有意なリスク減少効果がみられた（P値＝0.01、図２）。非致死性脳卒中の発症も同様に積極的治療群で有意に減少した（P値＝0.03）。　これまでの臨床試験で得られた結果と同様、降圧療法の脳卒中発症予防効果を裏付ける結果と言える。欧米人と異なり、脳卒中の発症リスクが高い日本人にとっては、朗報と言えるかもしれない。　一方で、降圧による重篤な有害事象は、積極的治療群で3.3％（77件）、標準治療群で1.3％（30件）と、積極的治療群で有意に多く（P値<0.001）、低血圧、血清クレアチニンの上昇、eGFRの低下、高K血症などが積極的治療群で増加した。　結果を報告したVeterans Affairs Medical CenterのWilliam C. Cushman氏は、「積極的な血圧コントロールを行う治療戦略が、複合的な冠動脈疾患の発症率を減少させるという決定的なエビデンスはない」とコメントした。　同日のLate-Breaking Clinical Trialsでは、「INVEST」試験のpost-hoc（後付け）解析結果が発表され、同様に糖尿病患者に対する降圧目標に疑問を投げかけられた。　「ADVANCE」試験では、ＡＣＥ阻害薬ぺリンドプリル+利尿薬インダパミドの併用による積極的な降圧により、大血管障害+細小血管障害の複合エンドポイントの発症率を有意に減少させた。しかし、最終的に到達した血圧値は、積極的治療群で136/73mmHg。収縮期血圧を140mmHg未満に下げることの有効性は示されているものの、130mmHg未満まで降圧する意義は明確ではないというのが現状だろう。　特に、糖尿病をはじめとした心血管イベント発症の高リスク群では、“低ければ低いほどよい”という考えが主流となってきた降圧療法だが、今回ACC.10で発表されたエビデンスは、この流れに一石を投じるものと言えそうだ。　日本では、２型糖尿病患者を対象に、血糖、血圧、脂質について強化療法を行うことの有用性を検討する「J-DOIT３」も進行中だ。　日本人発のエビデンスも踏まえ、今こそ糖尿病患者の至適な降圧目標を検討することが求められているのではないだろうか。

ARBに降圧以上の臓器保護効果はあるか？

Mon, 29 Mar 2010 00:00:00 +0900

心房細動、脂質異常などで日本人エビデンス集積第74回日本循環器学会総会・学術集会の演題から　ARBには降圧を越えた臓器保護効果があるのか――。心房細動や２型糖尿病を合併した、いわゆる“ハイリスク”高血圧患者への臓器保護効果が期待されるARB。一方で、海外では臓器保護効果に疑問を投げかけるエビデンスも報告されており、日本人データの集積が待たれている。３月５～７日に、京都市の国立京都国際会館で開催された第74回日本循環器学会総会・学術集会の「Late-Breaking Clinical Trials」で発表された日本人エビデンスから、求められる治療の在り方を探る。（望月英梨）　ARBをめぐっては、「CASE-J」、「JIKEI-HEART」、「KYOTO-HEART」など、日本人を対象にしたエビデンスの構築が進んでいる。昨年改訂された高血圧治療ガイドライン（ＪＳＨ2009）では、これらのエビデンスを受け、広範な病態に対し、積極的な適応として推奨されている。中でも、５剤ある第１選択薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬、ARB/ACE阻害薬）のうち、ACE阻害薬/ARBのみを積極的推奨している病態となるのが、心房細動（予防）、糖尿病/メタボリックシンドローム、蛋白尿の３つの病態だ。　（図：主要降圧薬の積極的対応）　この理由とされるのが、ARB/ACE阻害薬の臓器保護効果。ＪＳＨ2009でも、「単なる降圧以上に、直接臓器障害ひいては疾患発症を抑制する可能性がある」と明記し、腎保護効果、脳循環調節改善、抗動脈硬化、心房細動発症抑制などの効果が報告されているとしている。一方で、“降圧”こそが臓器保護効果だとみる向きもあり、ＡＲＢに降圧以上の臓器保護効果があるかについては依然として議論のあるところだ。◎心房細動（予防）、２型糖尿病合併例をめぐるエビデンス　今回の日本循環器学会では心房細動（予防）、２型糖尿病合併例をめぐるＡＲＢのエビデンスが報告された。心房細動合併高血圧については、ＪＳＨ2009にも「ＲＡ系阻害薬を中心とした十分な降圧が勧められる」とされている。「LIFE」試験などの大規模臨床試験の結果から、これらの薬剤で心房細動の新規発症を抑制することが報告されているほか、ＡＣＥ阻害薬では、発作性心房細動から慢性心房細動への移行率を減少させたことも分かっている。一方で、欧米のエビデンスではＡＲＢの臓器保護効果に疑問を投げかける結果も報告され始めた。心房細動患者に対し、従来の治療にARBを上乗せすることの効果を検討した「GISSI-AF」試験や「ACTIVE-I」試験では、いずれの結果からも死亡率や再発抑制効果について、通常治療群との間に有意差は見いだされていない。ただし、これらの試験の対象は、持続性の心房細動や初発の心房細動が大半で、発作性心房細動患者は少数にとどまっている。日本の臨床現場には、発作性心房細動患者が多く、また心房細動の原因の半数以上が高血圧と言われ、欧米とは異なる患者背景を持つ。そのため、日本人を対象にしたエビデンスの構築が待たれていた。

新薬登場で変わるてんかん治療

Thu, 25 Feb 2010 00:00:00 +0900

発作型に見合う治療薬の選択が可能に世界標準を目指せ！　日本のてんかん医療　てんかん治療が再び脚光を集めようとしている。2000年のクロバザムの承認以降、６年間新薬が臨床現場に登場しない期間を経て、最近になって新規抗てんかん薬が臨床現場に登場し始めた。欧米から10年以上後れて、日本の臨床現場でも欧米の“標準薬”を用いることが可能になりそうだ。新薬の登場は、てんかん医療の現場に何をもたらすのだろうか。（望月英梨）　日本では、カルバマゼピン、エトスクシミド、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸の６剤が第一選択薬として用いられている（表１参照）。ゾニサミドは国際的には新薬だが、日本では治療経験が蓄積されていることから、これらの薬剤と同等の薬剤として使用されている。　てんかん治療の柱となる薬物療法だが、効果が得られるのは、約７割。第一選択薬を２剤使用しても効果が得られないケースでは、治療に難渋するという。多剤併用療法を行っても十分な治療効果が得られない患者も少なくないことから、新薬の登場が待たれていた。　このような中、日本では2006年のガバペンチンを皮きりに、07年にトピラマート、08年にはラモトリギンが承認された。欧米で第１選択薬、第２選択薬として用いられている薬剤が日本の臨床現場でも用いることが可能になってきたのだ。　このような状況を受け、日本てんかん学会は、新薬に焦点を当てた「新規抗てんかん薬を用いたてんかんの薬物治療ガイドライン（ＧＬ）」（委員長：静岡てんかん・神経医療センター藤原建樹名誉院長）を今年度中にもまとめるというわけだ。◆欧米の標準薬が日本では未承認　背景には、日本で新薬の開発・承認が欧米、アジア諸国よりも遅れている現状がある。　欧米では、最近15年間で12剤の抗てんかん薬が承認されている。レベチラセタムを例にとると、米国では1999年、欧州では2000年に承認されているが、日本では依然として臨床現場で用いることはできない。今年中にも承認されると見られているが、ここには10年の差がある。つまり、日本では“新薬”であっても、欧米ではすでに使用経験が豊富で、エビデンスも構築された薬剤となっているわけだ。　実際、米国神経学会（ANA）が2004年に策定したガイドライン（ＧＬ）では、いわゆる“日本における新薬”についてすでに推奨レベルが明記されている。　一方で、新薬が既存の抗てんかん薬を上回るとのエビデンスは構築されていない。有効性については、部分発作に対してカルバマゼピンを、全般性発作に対してバルプロ酸を上回る薬剤はないとのデータもある。　さらに、治療の選択肢が広がったことで、逆にどの薬剤をどの順番で投与すればよいのか―というのも問題となるところ。しかし、新薬同士を比較したランダム化比較試験（ＲＣＴ）はこれまで行われておらず、十分なエビデンスがないのが現状だ。そのため、治療薬の選択に際しては、臨床医の経験によるところが大きい。ＧＬの策定は、臨床医に新薬についての理解を深めてもらい、患者に最適な治療を提供する上での一助としてもらいたい狙いが込められている。◆新規抗てんかん薬の臨床上の位置づけ　新規の抗てんかん薬は、既存薬と何が違うのか。まず、部分発作・全般発作に対し、効果を示す作用スペクトルの広さがある。日本てんかん学会が定めたＧＬによると、トピラマートは、欠神発作への効果は不明だが、そのほかの部分・全般発作に有効とされている。そのほか、ラモトリギンやレベチラセタムも広いスペクトルを持つ薬剤だ。　既存の治療薬ではバルプロ酸とゾニサミドくらいしか広いスペクトルを持つ薬剤がなかったことからも、恩恵を受ける患者が増えることが期待できる。さらに、発作型を判断できないケースなどにも有用な治療選択肢となりそうだ。　安全性の高さも見逃せないポイントだ。重要なのは、副作用と薬物間の相互作用の少なさの２点。　既存薬では、眠気や認知面などへの副作用が懸念される薬剤もあった。これに対し、2004年に米国神経学会が策定したGLによると、ガバペンチンやレベチラセタムには、重篤な有害事象の記載がない（表２参照）。　新薬同士の効果を直接比較した大規模前向き試験「SANAD」試験の結果から、薬物の継続率に薬剤の副作用が寄与している可能性も示唆されている。長期間の継続投与が求められるケースも少なくないだけに、有害事象の少なさは、患者の生活の質（ＱＯＬ）の観点からも重要だ。　さらに、この２剤には薬物間の相互作用が少ないことも知られている。この理由として、既存薬と比べ、薬物代謝酵素のCYP450などの誘導や阻害を起こさないことが挙げられる。　既存薬のカルバマゼピンは、薬物代謝酵素を誘導することから、一定期間投与後に用量調節が求められるケースも少なくないという。そのため、新薬は投与の簡便さなどについてもメリットがあると言えそうだ。◆治療効果が不十分な症例には併用を　では、実際に新薬をどう用いたらよいのか。日本では、投与対象が「他の抗てんかん薬で効果不十分なてんかん患者」に限られる。そのため、新たに“てんかん”と診断した患者に対し、まずは６剤の第１選択の中から１剤を選択。その上で治療効果が不十分な症例で、併用するなどが一般的となる。　日本てんかん学会がまとめたＧＬでは、部分発作について新薬の５剤すべてが有効とのエビデンスがあるとしている。　特に、既存薬との併用下で成人の難治性部分発作に対して用いられることが想定されるが、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピンの併用療法が有効とし、推奨グレード「Ａ（行うよう強く勧められる）」とした。　これらの薬剤については、いずれも複数のランダム化比較試験（ＲＣＴ）の結果を基に、メタ解析が実施されている。エビデンスレベルも高く、有効性が明確に示されていることから、推奨に至った。　日本では、カルバマゼピン、バルプロ酸などの投与が推奨されている（表１参照）ことから、これらの薬剤に上乗せして用いることとなりそうだ。　なお、米国神経学会が2004年にまとめたガイドラインでは、新薬として取り上げた５剤すべてを推奨。さらに、単剤でもラモトリギン、オクスカルバゼピンなどを推奨している（表３参照）。　現在、日本では新薬の適応外となるが、新規に“てんかん”と診断された患者に対する可能性についてもＧＬでは明記した。ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、オクスカルバゼピンの単剤治療への有効性も明記。推奨グレード「Ｂ（行うよう勧められる）」とした。　また、「SANAD」試験の結果から、部分てんかんではラモトリギン、全般てんかんではバルプロ酸を推奨した。　　◆小児の難治部分てんかんは併用療法を推奨　一方、小児の難治部分てんかんについては、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピンの併用療法を有用とした。推奨グレードは、「Ｂ（行うよう勧められる）」。　現在のところ、保険上のしばりがあるため単剤での使用はできないが、欧米で単剤の有用性を示したエビデンスがすでに構築されていることから、この点についても言及。新たに診断された小児・成人の部分てんかん・混合てんかんについて、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、オクスカルバゼピンを推奨した（推奨グレード「Ｂ」）。ただし、新薬同士を直接比較したＲＣＴがなく、明確な根拠がないことも明記している。

多発性硬化症ってなに？－治療トレンド最前線－

Thu, 28 Jan 2010 00:00:00 +0900

多種多様な臨床症状で再発繰り返す進行を食い止めることを治療目標に　原因不明のため、医療費助成制度を適用される特定疾患治療研究事業指定疾患の１つである多発性硬化症（MS）。1980年時点で1000人強だった患者数が、現在では1万2000人を超える。しかし、患者数増加に比して疾患認知度が高まっているとは言えないのが実情だ。また、疾患の症状が多岐にわたることから、その確定診断も難しいと指摘されている。MSの病態・治療の現状を報告する。（医学ライター　村上和巳）◎再発繰り返す中で臨床症状も進行　MSは、自己免疫性疾患のひとつ。脳、脊髄などの中枢神経や視神経を構成する神経細胞同士をつなぐ「軸索」を覆う「髄鞘（ミエリン）」と呼ばれる脂質を、ヒトの免疫が誤って外敵と認識して攻撃。この結果、軸索がむき出しになる病巣が出現し、神経伝達に障害が生じる。　この病巣の出現部位によって、臨床症状が異なるのもMSの特徴だ。主な症状だけでも、しびれ、めまい、排尿障害、視力障害、歩行障害など多種多様。MSの診断・治療に精力的に携わる東京女子医科大学神経内科の清水優子講師によると、「MSは一般に再発を繰り返しますが、その際の症状は同じ症状を繰り返す場合もあれば、再発ごとに症状が異なる場合もあるなど、定型はほとんどない」という。　臨床経過は、症状の再発と寛解を繰り返す「再発・寛解型」、発病初期から一貫して進行していく「一次進行型」、再発を繰り返しながら障害が進行していく「二次進行型」に分けられる。　臨床症状に直結しない無症候性のものが９割を占めるとされるが、それゆえに無治療のまま放置すると、次第に病巣数が増加し、ある時期から急速に臨床症状が進行していくと言われている。　歩行障害を例にとると、無治療状態では概ね発症から約10年で杖歩行となり、さらに15～20年ほどで車いすが必要なところまで症状が進行する。最近では脳での無症候性病巣の進行により、脳室拡大や脳萎縮が起こり、抑うつ、集中力・理解力の低下、健忘症などの認知機能障害などに至ることも判明している。◎働き盛りが発症のピークに　発症年齢は20～40歳代。ピークは30歳代とされ、一般に女性の患者が多い。全世界での患者数は約250万人で、北米やヨーロッパなどの高緯度地域ほど統計的に有意に患者数が多く、逆にアジア人や黒人では少ない。実際の数字で見ても欧米白人の患者数は10万人当たり40～100人に対し、日本人では7～10人となっている。もっとも有病率が低いアジア人でも高緯度地域へ移住すると有病率が上昇することが分かっている。　正確な病因は不明だが、従来からウイルス感染やストレスなどが免疫機能異常を引き起こす原因になっているとの説が唱えられている。近年では、高緯度地域での有病率の高さから、同地域に特徴的な日照時間の少なさが原因との説が有力視されている。また、それに伴う人体内でのビタミンＤ合成との関連を疑う研究が盛んに行われているが、「まだ発症に関する決定的な因子の解明には至っていない」（清水氏）のが現状だ。　日本での患者数増加も指摘されているが、「MRIの登場による診断技術の進歩で疾患概念が広がり、従来は若年性脳梗塞など別の診断が下されていた症例が新たにMSと診断されるようになっていることなどが大きく影響している」と清水氏はみる。また、「患者数が多い欧米の生活様式に日本も同調しつつあることも要因の1つではないか」とも分析する。実際にはMSにもかかわらず、若年性脳梗塞、頸椎症、腰椎症、ヘルニア、脊柱管狭窄症、片麻痺などと診断されているケースも少なくないという。　現在、MSの確定診断は、問診による臨床症状の聴取、MRIによる2か所以上の病巣確認という“空間的多発性”と、寛解・再燃を繰り返す“時間的多発性”の確認が中心。これに加え、腰椎穿針で採取した髄液での炎症性確認、神経障害を定量的に測る電気生理学的検査、他疾患が原因の神経症状との鑑別診断などを併用して行われる。まだ、前述のように無症候性病巣の出現もあるため、診断確定後の寛解期であっても「定期的なMRI実施は必須」（清水氏）とのことだ。◎IFN-βの登場で激変したMS治療　実際の治療に際しては、臨床症状の再発による急性増悪期では、炎症の鎮静化と浮腫の軽減を図るために、メチルプレドニゾロンを点滴するステロイド・パルス療法が標準治療。副作用などが理由で同療法を施行できない場合には血液浄化療法が選択肢となる。また、急性期の重症例ではステロイド・パルス療法終了後にプレドニゾロンによる短期の経口ステロイド療法が行われることもあるという。また、慢性期では、各種臨床症状に応じた対症療法が中心だ。　一方、近年MSの薬物治療環境を大きく変貌させたのが、日本では2000年に承認されたインターフェロンβ（IFN-β）製剤の自己注射療法だ。　　IFN-βは1型ヘルパーT細胞の活性化を抑制するなど自己免疫性疾患を起こしている免疫機構の異常を調整する働きがあり、一部の試験結果からはMSによる病巣そのものを縮小させる効果があるとも報告されている。このためMSの確定診断後に早期からIFN-βを継続投与することにより、再発・進行の予防が可能になった。清水氏は「多くのMS患者さんは急性期の症状増悪をきっかけに来院して、MSと確定診断されるが、現在は急性期をステロイド・パルス療法で鎮静化させた後はIFN-βを導入して再発予防を図ることが標準的治療となっている。これで再発が完全になくなるわけではないが、IFN-β投与例では再発時も症状が軽度で済む傾向がある」と語る。　なお、副作用などによりIFN-βの使用が不可能な場合では、免疫抑制剤のアザチオプリン、シクロホスファミドなどが再発予防目的に用いられる。　IFN-βの登場で治療環境は大きく改善したが、いまだ注射薬を嫌う患者も少なくない。清水氏は「やはり経口薬の要望は強く、現在、臨床試験が進行中の経口薬も注目されている」と語る。また、注射薬だが、海外で既に市販されているコパキソン（酢酸グラチラマー）も副作用頻度が少ないと言われており、今後の新薬開発も注目されるところだ。

【変わる糖尿病治療】糖尿病新診断基準案 HbA1c≧6.1％を追加

Sun, 29 Nov 2009 00:00:00 +0900

2010年３月までに最終案報告へ　新薬の登場や相次ぐ大規模臨床試験の結果発表で一躍脚光を集める糖尿病治療。その根幹を支える診断基準が近く改訂される見通しだ。診断基準の１項目として、HbA1cが新たに加わる。世界的にも診断基準見直しの動きが広まる中で、“可及的速やかな”対応をとる必要性に迫られたという。糖尿病診療の潮流を変える試金石となりそうな今改訂の意義と臨床現場に与えるインパクトを探った。（望月英梨）　「今回の改訂では、糖尿病の診断基準やその手順に注力し、可及的速やかにこれを策定する」―。11月１日、日本糖尿病学会が東京都内で開催したシンポジウムで登壇した「糖尿病の診断基準に関する調査検討委員会」の清野裕委員長はこう述べた。なぜそこまで診断基準の策定が急がれたのだろうか―。ＨｂＡ１ｃの追加で診断基準は4項目に　診断基準案の内容でまず目を引くのが、新たにHbA1cが診断基準に加わった点だろう。診断基準案では、①空腹時血糖値≧126mg/dL②75gOGTT２時間値≧200mg/dL③随時血糖値≧200mg/dL④HbA1c≧6.1％―の４項目のいずれかを満たした症例を“糖尿病型”と判断。別の日に再検査し、HbA1cを除く上記の基準を満たすか、糖尿病の典型的症状（口渇、多飲、多尿、体重減少）、確実な糖尿病網膜症の存在がある症例を“糖尿病”と診断する。現行の診断基準では、１度診断基準を満たした“糖尿病型”の症例で、HbA1c値≧6.5％であれば、糖尿病と診断している。これまでは、いわば“補助的”な指標に過ぎなかったが、診断基準の１項目として正式に取り入れた形だ。以前からHbA1cは、臨床的有用性が高いと評価されていた。これは、①合併症のリスクである慢性高血糖を示す②すでに治療に用いられているため、診断基準に加わると、診断から治療まで一貫した１つの流れで行うことが可能になる③空腹時の採血が必要ない④日々の変動が少ない⑤測定前の検体の影響が少ない―などの理由からだ。一方で、HbA1cも課題を抱えていた。国や地域ごとに測定法の違いや測定値にばらつきがあることが指摘されていた。しかし、このバイアスが2007年から進められてきたHbA1cの国際標準化や精度管理の検討により、解決されつつある。このような状況を勘案し、米国糖尿病学会（ＡＤＡ）では、今年に入り、診断基準の検討を開始。HbA1cに一本化するとの議論が進んできた（囲み参照）。しかし、HbA1cだけで診断を行うと課題があることも分かってきた。11月１日のシンポジウムで東京大大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科の門脇孝教授は、「ブドウ糖負荷試験だけでは半数しか診断できない。HbA1cだけでも半数しか診断できない」と指摘した。実際、HbA1cを用いた場合と、空腹時血糖を用いた場合では、糖尿病と診断される患者群が違うとの報告も相次いでいる。そのため、調査検討委員会は、HbA1cをあくまで診断基準の１項目に位置付け、血糖値とHbA1cを組み併せて“総合的”に行うことが望ましいとしたわけだ。A1CとHbA1cを併記　もう１つ大きなポイントとなったのがHbA1cの表記だ。従来、日本ではHbA1cのみを記載していたが、今回の診断基準案では諸外国で汎用されているNGSP値と日本のＪＤＳ値を併記し、「A1C≧6.5％、HbA1c≧6.1％」とするよう定めた。この背景は、HbA1cの国際標準化が進んできたことにある。標準化が進み、ＪＤＳ値とNGSP値との換算式が確立。これにより、従来の治療からの連続性を持たせた上で、診断基準を“HbA1c（ＪＤＳ値）”から“A1C（NGSP値）”に変更することが可能になった。そのため、世界標準ともいえるNGSP値に基準を変更したのだ。実は、HbA1c値の国際標準化は、国際臨床化学連合（IFCC)が定めた“IFCC値”と呼ばれる新たな表記に世界各国が統一する方向で進んでいる。しかし、IFCC値はまだ確立されて間もない。さらに、世界の多くの国がNGSP値を用いていることや、米国が国際標準化へのスケジュールを明らかにしていないことなどから、IFCC値への統一はさらに時間がかかるとの見方が大勢を占める。そのため、世界で汎用される“NGSP値”に統一し、世界の状況に応じてIFCC値に変更していく考えだ。改訂急ぐ背景　　国際的な臨床研究から取り残される危機感　では、IFCC値の確立を待たずに、NGSP値での表記を急ぐのか。見え隠れするのは、日本が国際的な疫学調査や臨床研究などから取り残されるという危機感だ。すでに、中国、韓国などアジア諸国はNGSP値に基準を統一している。国際標準化が進められた今、同一プロトコルで臨床研究を行う上で、ＪＤＳ値とNGSP値の間にある“0.4％”の差が持つ意味は重い。欧米系の大手製薬各社が、中国をはじめ新興国での医薬品開発を重視するなか、アジアンスタディなどで日本が“リーダーシップ”をとるためにも、“可及的速やかに”世界各国に合わせた基準を用いることが必要と判断したといえる。残された課題　臨床現場への浸透、啓発活動がカギに　今後、NGSP値を用いる上で課題となるのが、臨床現場への浸透だ。11月１日のシンポジウムでは、会場から「専門家の間でも混沌としているのが現状。臨床現場は大きく混乱するのではないか」との指摘がとんだ。まだHbA1cの認知度は医師の中でも低いと指摘されている。日本と欧米諸国との間に、HbA1c値に差があることを知っている臨床医はどれだけいるのだろうか。糖尿病患者は増加の一途をたどり、糖尿病専門医だけでなく、多くの非専門医が患者の診療にあたっている。NGSP値への変更をHbA1c値が0.4％上昇したと誤認し、無駄な投薬や、それによって低血糖が引き起こされる懸念もある。患者自身が、十分理解できないケースも少なくないだろう。臨床現場での混乱を防ぐためには、一刻も早いNGSP値で表記されたHbA1cの持つ臨床的意義を浸透させることが必要だ。糖尿病専門医、製薬企業が一丸となった臨床医や国民への啓発活動が求められている。

脳卒中治療ガイドライン2009のインパクトを探る

Sun, 29 Nov 2009 00:00:00 +0900

一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の脳梗塞発症リスクで注意喚起t-PA、クロピドグレルの位置づけ明確に　脳梗塞の発症・再発を抑制する上で、早期介入が重要視されるようになってきた。日本脳卒中学会など８学会がまとめた「脳卒中治療ガイドライン（ＧＬ）2009」では、“一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）”の脳梗塞発症リスクを強調。より早期からの薬物療法を求める方向に舵を切った。本特集では、大きく変わりつつある脳梗塞の薬物治療で求められるポイントを09年版ＧＬの内容から紹介する。（望月英梨）　04年以来、５年ぶりとなった改訂は、①世界に発信できる国内の新しい文献・データを取り入れる②特定の項目で不十分なエビデンスの明確化③製薬企業などの経済的援助を受けない――を基本方針に行われた。　07年３月までに公表されたエビデンスのうち、新たに2104件の論文を吟味。エビデンスレベルから治療の推奨グレードを５段階に分類した（囲み参照）。発症３時間以内の超急性期　t-PAを “強く推奨”グレード「Ａ」にGL　推奨グレード　５段階に分類グレード「Ａ」には高いエビデンスレベル求める　09年版ＧＬでは、論文を吟味し、エビデンスレベルを６段階に分類した。このうち、最もエビデンスレベルが高い「Ⅰa」はランダム化比較試験（ＲＣＴ）の結果があることに加え、その結果が“ほぼ一致する”ことを条件に求めた。「Ⅰb」は、ＲＣＴ、「Ⅱa」は良くデザインされた比較研究でランダム化試験でないもの、「Ⅱb」は良くデザインされた準実験的研究、「Ⅲ」は良くデザインされた非実験的記述研究（比較・相関・症例研究）、「Ⅳ」は専門家の報告・意見・経験とした。　エビデンスの結果を踏まえて、推奨のグレードを５段階に区分した。エビデンスレベルの高いⅠaまたは少なくとも１つ以上のレベルⅠbの結果がある場合、「Ａ」（行うよう強く勧められる）とした。ＲＣＴの結果が一致することを求めたことから、厳しい基準となっている。　グレード「Ｂ」（行うよう勧められる）は、少なくとも１つのレベルⅡ以上の結果がある場合とした。レベルⅠbの結果が１つ以上あっても、そのＲＣＴの症例数が十分でないケースや１つしか論文がないケースなど、さらなる検討が必要な場合は、グレード「Ｂ」に位置付けた。　グレードＣ１は、「行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠はない」、グレードＣ２は「科学的根拠がないので、勧められない」、グレードＤは「行わないよう勧められる」とした。　脳梗塞の治療は大きく分けて「急性期」と「慢性期」に分かれる。まず、脳梗塞の急性期治療について09年版GLをひもといてみたい。　急性期の薬物療法として注目されるのが、血栓溶解薬のt-PA（アルテプラーゼ）の投与方法だろう。　04年版ＧＬでは、“脳梗塞急性期の治療法として有効性が期待される”と明記。グレードＡに推奨した。しかし、ＧＬ発行時点では、ｔ-ＰＡは保険適応となっておらず、欧米の臨床試験結果などから、発症後３時間以内（超急性期）の患者に対し、0.9mg/kgの静脈内投与のみ有効性が確認されているとした。そのため、限定した投与を求め、投与基準を満たしていない症例については、「予後を悪化させる可能性があるため、その使用は専門的施設で行われるべき」としている。　その後、ｔ-ＰＡ0.6mg/kgの静注療法の有効性・安全性が国内の臨床試験で確認されエビデンスも集積されてきた。その間に保険適応となったことから、09年版ＧＬでは「発症から３時間以内に治療可能な虚血性脳血管障害で慎重に適応判断された患者に強く推奨される」（グレードＡ）とした。　ただし、適応の基準として、除外項目、慎重投与項目も明記し、この点を考慮することも求めた。具体的には①発症・治療開始時刻②症状の急激な改善がない③軽症ではない④頭蓋内出血の既往――など詳細に定められた項目を満たすことを確認する必要がある。t-PA療法time window拡大を　　治療方針が確立されつつあるt-PA療法だが、課題も残っている。その１つが、治療症例数の少なさだ。現在、t-PA療法が行われているのは、年間は6000～7000症例。脳梗塞発症症例の５％以下にとどまると推計されている。t-PAの適応患者はさらにいるとみられ、効果の高さからもさらなる普及が望まれるところだ。　普及が十分に進まない理由として、t-PAの使用に際し、整備された施設で、かつ発症から“３時間以内”に使用するというしばりがあることが指摘されている。　このような中、08年９月にオーストリア・ウィーンで開催された国際脳卒中学会（ＷＳＣ）で報告された「ECASSⅢ」試験の結果では、発症３～4.5時間の投与であっても、治療効果がみられることが報告された。このエビデンスは、09年版ＧＬには反映されなかったが、今後治療に反映されることが望まれている。“time window（許容時間）”が広がることで、投与対象となる患者の増加が期待されるためだ。　ただし、時間が経過することで、t-PA療法の副作用とされる頭蓋内出血が増加する傾向にあったことから、この点に注意を払うことは必要だ。　一方、選択的局所血栓溶解療法の頸動脈的投与は、神経脱落症状を有する中大脳動脈塞栓性閉塞において、①来院時の症状が軽症～中等症②ＣＴ上、梗塞巣を認めない③発症から６時間以内に治療開始が可能――な症例へ推奨されている（グレードＢ）。ＴＩＡのリスク喚起　発症後直ちに治療をグレード「A」　ＧＬ改訂にあたり、注目を集めたのが、ＴＩＡの位置づけだ。04年版ＧＬでは、危険因子として確立されておらず、項目立てされていなかったＴＩＡ。しかし、ＴＩＡ発症後90日以内に脳卒中を発症するリスクは15～20％と非常に高いとのメタ解析が報告され、一躍脳梗塞の高リスク群として着目されるようになってきた。　このような中、欧米で報告されたのがＴＩＡに早期介入する意義を検討した「EXPRESS」試験だ。試験の結果、ＴＩＡ発症１日後に治療を受けることで、90日以内の大脳卒中の発症率を約80％のリスク減少がみられた。さらに、入院期間の短縮、入院経費の減少なども報告され、ＴＩＡへの早期介入が明確になったと言える（次ページ　key evidence参照）。　そのため、米国心臓協会（ＡＨＡ）/米国脳卒中協会（American Stroke Association＝ＡＳＡ）が08年にまとめた抗血小板療法に関する勧告や欧州脳卒中機構（ＥＳＯ）がまとめたＧＬでも、ＴＩＡのリスク喚起がなされている。　これを受け、09年版ＧＬでは、ＴＩＡを疑う症例に対し、「可及的速やかに発症機序を確定し、脳梗塞発症予防のための治療を直ちに開始しなくてはならない」とし、グレードＡに推奨した。非心原性ＴＩＡ　アスピリン、クロピドグレルを推奨　―グレード「Ａ」　心疾患以外を原因として発症する（非心原性）ＴＩＡの治療薬としては、アスピリン75～150mg/日、クロピドグレル75mg/日をグレード「Ａ」として推奨した。一方、シロスタゾール200mg/日、チクロピジン200mg/日の２剤はグレード「Ｂ」にとどまった。　単剤のみの投与が推奨された背景には、抗血小板療法の併用に関する有用性が見いだせなかったとの報告が相次いだことがある。代表的なエビデンスと言えるのが、「MATCH」、「CHARISMA」の２試験だ。　MATCH試験は、ＴＩＡあるいは脳梗塞発症後の高リスク患者を対象に、①アスピリン+クロピドグレル併用群3797人②クロピドグレル単独投与群3802人――の２群に分け、治療効果を比較した。　その結果、主要評価項目の脳梗塞+心筋梗塞+血管死+急性虚血性イベントによる再入院は、クロピドグレル群636人（16.7％）に対し、アスピリン+クロピドグレル群は596人（15.7％）。有意差はみられなかったもの、併用によりイベントの発症リスクは低下した。一方で、併用による頭蓋内出血の合併症が有意に増加したことも報告されたのだ。　CHARISMA試験では、アテローム血栓性イベントの高リスク患者を対象に、クロピドグレル+アスピリンと、アスピリン単独投与とを比較した。その結果、主要評価項目の心筋梗塞+脳卒中+心血管死の発症率は両群間に有意差はみられず、逆に併用群では重篤な出血には差はなかったものの、中等度の出血が上昇する結果となった。　これらのエビデンスから有効性、安全性を勘案し、アスピリン、クロピドグレルの単剤を推奨するに至ったというわけだ。　ただし、ＴＩＡ発症直後や急性期の軽症脳卒中に関して近年、FASTER試験などアスピリンとクロピドグレルの併用を支持する結果も散見される。EXPRESS試験も短期間の併用の有用性を支持するものとなっており、今後のさらなる検討も求められるところだ。アスピリン+ジピリダモール推奨に至らず　欧州脳卒中機構（ＥＳＯ）のＧＬで“投与すべき”と強く推奨されているアスピリン+ジピリダモールは、国内では適応外で、推奨に至らなかった。　同剤の有効性については、アスピリン+ジピリダモールの併用群とアスピリン単剤の有効性を比較した「ESPRIT」試験などで報告されている。　一方で、昨年の欧州脳卒中学会（ＥＳＣ）で報告された「PRoFESS」試験の結果では、クロピドグレル単剤を上回る結果を示せなかった。さらには、出血性イベントがクロピドグレル単剤に比べ、増加することも示された。そのため、今回のＧＬでは推奨という形で明記するのではなく、２つの試験結果を記載するにとどまっている。　そのほか、非弁膜症性心房細動などを原因とした（心原性）ＴＩＡについては、ワルファリンによる抗凝固療法（目標INR：2.0～3.0、70歳以上では1.6～2.6）を行うことを求めている。　なお、狭窄率が70％以上の頸動脈病変によるＴＩＡ症例については、頸動脈内膜剥離術（ＣＥＡ）を推奨した（グレードＡ）。ただし、ＣＥＡ適応症例であっても、心臓疾患合併例や高齢者などのハイリスク群については、08年保険適応となった頸動脈ステント留置術（ＣＡＳ）を行っても良い（グレードＢ）とした。非心原性脳梗塞クロピドグレルを新たにグレード「Ａ」に推奨　では、脳梗塞の既往がある慢性期患者に対する再発予防においては、どのような治療が求められているのだろうか。　柱となる抗血小板療法について09年版ＧＬでは、非心原性のアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞などへの再発予防に有用とし、投与を推奨した（グレードＡ）。心原性脳塞栓症については、ワルファリンを第一選択薬とした上で、ワルファリン禁忌の症例にのみ投与するとした。　最も有用な抗血小板療法としては、アスピリン75～150mg/日に加え、新たにクロピドグレル75mg/日をグレードＡで推奨した。一方で、04年版でグレードＡとされていたチクロピジン200mg/日はグレードＢになったほか、シロスタゾール200mg/日はグレードＢのまま変更されなかった。　クロピドグレルをグレードＡに推奨した主なエビデンスとなっているのが、「CAPRIE」試験だ（図１参照）。試験は、脳梗塞（発症後１週間～６カ月）、心筋梗塞、動脈硬化性抹消疾患患者１万9185人が対象。①クロピドグレル75mg/日投与群9599人②アスピリン325mg/日投与群9586人――の２群に分け、治療効果を比較した。　平均1.91年追跡した結果、主要評価項目の脳梗塞、心筋梗塞、または血管死の発生リスクは、クロピドグレル群で5.32％、アスピリン群5.83％。クロピドグレル群の相対リスク低下率は8.7％（P値＝0.043、95％CI：0.3～16.5％）だった。なお、安全性についてはアスピリンと大差がないことも報告されている。　同試験のサブ解析では、脂質異常症や糖尿病合併患者や、冠動脈バイパス術・虚血性疾患の既往などがある高リスク群での、イベント抑制効果が高いことも報告されているとした。　そのほか、ＣＡＳについては、①心臓疾患②重篤な呼吸器疾患③対側頸動脈閉塞④対側咽頭神経麻痺⑤頸部直達手術または頸部放射線治療の既往⑥頸動脈内膜剥離術（ＣＥＡ）再狭窄例⑦80歳以上――を持つ症例に対して推奨している（グレードＢ）。

肝細胞がん治療－診療GL改訂に向けて－

Fri, 31 Jul 2009 00:00:00 +0900

科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン改訂へ分子標的薬の登場で変わる肝細胞がん治療　「科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン（GL）」が今年中にも改訂される。今年５月には、切除不能な肝細胞がんの適応を初めて取得した分子標的薬も上市した。肝細胞がんの治療は外科的切除が中心だっただけに、今回化学療法が加わったことで患者のＱＯＬや予後に大きなインパクトをもたらすものと期待されている。GL改訂の方向から、肝がん治療の“今”を探る。（望月英梨）　肝細胞がん治療は、手術による外科的切除が柱となっている。肝障害度が軽度～中等度とされるChild-Pugh分類（表２参照）で「A（ほぼ通常の肝機能を保っており、自覚症状がない）」「B（肝機能は低下しており、肝障害の症状を時々自覚する）」の症例では、腫瘍が４個以上なければ、まず外科的切除の適応となるか考慮する。加えて、病態に応じてラジオ波焼灼療法をはじめとした経皮的局所療法や、肝動脈塞栓療法（TACE）、肝動注化学療法、肝移植などを選択することとなる。注目の経口化学療法　エビデンスは依然“C２”　2005年以来４年ぶりとなる今回の改訂で“化学療法”の位置づけはどうなっただろうか。これまで肝細胞がん治療において、化学療法といえば、経口化学療法ではなく、むしろ“肝動注化学療法”を指すことが多かった。　この状況を一変させたのが、分子標的薬ソラフェニブの登場だ。同剤は、進行性肝細胞がん患者に対し、初めて全生存期間（OS）の延長効果を示した。これらのエビデンスは、「SHARP」試験、「Asia-Pacific」試験の２つの臨床試験の結果によって得られた。　日本では、臨床第１相試験と「SHARP」試験の結果を踏まえて、「切除不能な肝細胞がん」の適応を取得している。　しかし今回の改訂では、「経口化学療法はあまり効果がなく、有効であるという科学的な根拠がないので勧められない」とし、推奨グレード「C２（科学的根拠がないので、勧められない）」に止めている。　ＧＬの執筆者の一人である金沢大付属病院消化器内科の山下竜也氏は、文献探索期間を2003年～07年６月までに区切ったと説明。２つの臨床試験の論文化は、07年６月以降であったことから、「今話題になっているRCT（ランダム化比較試験）はGLに入らない」とし、推奨の変更に至らなかったとした。　ただし、両試験のインパクトに配慮して、治療アルゴリズムの欄外とクリニカルクエスチョン（CQ）には記載される見通しであることも明らかにした。　治療アルゴリズム（図参照）は、2005年版と大きく変わらないが、欄外には“脈管侵襲を有するChild-Pugh分類「A」（ほぼ通常の肝機能を保っており、自覚症状がない）で、肝外転移を有する症例”について、化学療法が選択される場合があると明記されるという。本文にも、臨床試験の結果を引き合いに出し「今後標準治療になる可能性がある」と記載される方向だ。適応患者の選択がポイント　一方、分子標的薬を用いる上で、１つのポイントになるのが、適応患者の選択だろう。　6月4日から神戸市で開催された第45回日本肝臓学会のシンポジウムでは、会場に詰めかけた医師を対象にアンサーパッドを用いたアンケート調査が行われた。　「Child-Pugh分類でAにあたり、遠隔転移がなく、門脈浸潤あり（Vp３－Vp４）の症例に対する第1選択の治療法」をたずねたところ、トップは「外科的切除」で48％、次いで「肝動注化学療法（low dose FP療法またはIFN-５FU）」が27％。これに対し、「ソラフェニブ」を用いた化学療法は25％だった。　欧米で最も用いられている治療アルゴリズムである「BCLC（バルセロナ肝がんステージ）分類」では、門脈浸潤のある進行期の症例にはソラフェニブが推奨されている。　上記の症例は、欧米と日本で治療方針の異なる症例の１つと言える。日本肝臓学会が作成したコンセンサスベーストの肝がん診療マニュアル2008でも、肝外転移のない症例であっても、ソラフェニブを推奨している。そのため、今改訂で推奨されなかった“Child-Pugh分類「A」で、門脈浸潤があるが、肝外転移のない”症例に対するエビデンスを集積し、有効性・安全性を確立することも求められることとなりそうだ。◉「放射線」の項目を新設　そのほか今回の改訂では、新たに“放射線”の項目が新設された。放射線治療は、CTなどの技術向上により、普及しつつある。しかし、治療の適応患者や照射方法が施設ごとに異なっており、いわゆる質の高いエビデンスがないのが現状だ。そのため、エビデンスを礎とするGLには、その位置づけが明確にされていなかった。　2009年版GLでは、肝内腫瘍で、他の治療法が適応とならない病態では「３次元照射による放射線治療を検討してよいが、十分な科学的根拠はない」と明記。推奨グレード「C１（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）」とした。　ＧＬの執筆に携わった帝京大医学部附属病院放射線科の井垣浩氏は、「ほかの治療が適応できない症例が現実に存在する」と指摘。エビデンスレベルは低いものの、「現時点で放射線治療がどの程度推奨できるのか明記した」と説明している。　　　　　　

RCTの結果でPSA検診の議論再燃

Sun, 31 May 2009 00:00:00 +0900

欧米で２つのエビデンス　日泌学会も近くＧＬ追補版公表　ＰＳＡ（前立腺特異抗原）検診の是非をめぐる議論が再燃している。ＰＳＡ検診の実施の有無に伴う死亡率減少効果をめぐり欧州と米国で行われた２つの無作為化比較対照試験（ＲＣＴ）の結果が相次いで報告されたためだ。これらのエビデンスの発表を踏まえ日本泌尿器科学会は、６月中にも、「前立腺がん検診ガイドライン（2009年度追補版）」として新たな見解を取りまとめる方針だ。日本国内では厚労省がん研究助成金研究班がＰＳＡの住民検診を推奨しない方針を示していただけに、新たに報告された海外のエビデンスがこの議論にどう影響するか注目されている。（望月英梨）　日本泌尿器科学会が、初版となる「前立腺がん検診ガイドライン2008年版」を策定したのは、昨年４月のこと。学会がＧＬ策定から１年足らずで、“追補版”の作成に踏み切ったのは、欧州で進行中の「European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer（ＥＲＳＰＣ）」と、米国で進行中の「Prostate,Lung,Colorectal,and Ovarian(ＰＬＣＯ）Cancer Screening Trial」の２つのＲＣＴの結果が、３月26日付けのNew England Journal of Medicine電子版に掲載されたためだ。ＰＳＡ検診で２つのエビデンスがＮＥＪＭに掲載　ERSPC研究は、欧州７カ国の55～69歳の男性16万2243人が対象。①ＰSA検査を平均４年に１回受けるスクリーニング群７万2890人②コントロール群８万9353人－の２群に分け、2006年12月末まで追跡調査した。平均観察期間は、8.8年。　その結果、前立腺がんの累積発生率は、スクリーニング群で8.2％（5990人）だったのに対し、コントロール群で4.8％（4307人）。前立腺がん死亡率比は、0.80（95％CI：0.65～0.98）で、PSAによるスクリーニング群は、コントロール群と比べ、前立腺がんによる死亡率を有意に20％低下させている。なお、スクリーニング群でPSA検査を１度以上受けた人は82.2％だった。　一方、ＰＬＣＯ研究は、米国内10施設で、７万6693人を対象に実施された。①毎年PSＡを受診するスクリーニング群３万8343人②通常の健康管理を受けるコントロール群３万8350人－の２群にわけ、７～10年間、追跡調査した。　７年後の前立腺がんの発生率は、スクリーニング群で116/１万人・年(2820人）だったのに対し、コントロール群では95/１万人・年（2322人）で、統計学的な有意差はみられなかった。死亡率は、スクリーニング群で2.0/１万人・年（50人）、コントロール群では1.7/１万人・年（44人）だった。なお、研究開始から６年間のPSA検査受診率は、スクリーニング群で85％。コントロール群では、１年目では40％だったものの、６年目には52％に上昇している。ＥＲＳＰＣ研究は「最も重要なエビデンス」伊藤准教授　前立腺がん検診ＧＬ・追補版の執筆に携わる群馬大医学部泌尿器科の伊藤一人准教授は本誌の取材に応じ、ＥＲＳＰＣ研究について「科学的見地から優れており、世界の前立腺がん検診研究で最も重要なエビデンス」と評価した。Intention-to-screen解析（当初振り分けられた群ごとの分析）で、20％の有意な死亡率減少効果が得られたためだ。　最初に振り分けられた群で解析すると、「スクリーニング群であるにもかかわらず、検診を受診しない人」と「コントロール群であるにもかかわらず、検診を受診した人」が混じることになる（コンタミネーション）。そのため、実際には有用性があっても、“有意差”として結果を出すことは難しく、「有意差が出たことの意義は大きい」（伊藤氏）というわけだ。　伊藤氏はさらに、「コンタミネーションとコンプライアンス（遵守率）を補正すると、さらに差が開くのは確実」と強調する。実際、スクリーニング群のうち、未受診率を補正して、コントロール群と比較すると、死亡率減少効果はさらに大きい27％となることも報告されている。“９年間”の追跡調査期間を長いとみる声もあるが、「がんの経過を考えると、一生でどの程度死亡率が減少するかということこそが重要」との考えを示し、９年間で結果が出た意義は大きいとみる。ＰＬＣＯ研究はコンタミネーションに課題　一方、ＰＬＣＯ研究については、「コントロール群のコンタミネーションの問題が大きすぎて、ＲＣＴ研究として破綻しており、科学的に価値がない」と指摘する。実際、研究開始時点で過去３年間にＰＳＡ検診を１度受診したことがある人は、スクリーニング群で34.6％、コントロール群で34.3％。「２回以上」もスクリーニング群で9.4％、コントロール群で9.8％の割合で含まれており、両群ともに44％の人がPSA検査を受け、少なくとも進行がんでないことが確認されている。また両群のがん発見症例数の推移から、「コントロール群では、スクリーニング群と比べ、１～1.7年程度遅れてＰＳＡ検診が普及している。コントロール群、つまり非検診群としての分析は科学的でない」と話す。　さらに、サーベイランスもランダムに抽出した１％の症例に行っているのみであることなどから、「６年間で52％のＰＳＡ検査のコンタミネーションがあったとの推測も信頼性が低い」と伊藤氏。発見されたがんも、両群ともに限局がんが95％前後を占め、多くが早期に発見されていることから、「コントロール群のＰＳＡ検査のコンタミネーションは推定よりも高いのでは」と話す。　その上で、伊藤氏は約７万人のコホートデータを “コホート内症例対照研究”として解析するのが望ましいとの見解を示す。７年間の観察期間中に、前立腺がんで死亡した94症例と生存していた症例を対象に、後ろ向きにPSA検診受診歴を調査するというものだ。ＡＵＡはＰＳＡ検診を引き続き推奨　では、ＰＬＣＯ研究が行われた米国では、両試験はどのように評価されているのだろうか。　４月25日から米国シカゴで開催された米国泌尿器科学会議（AUA）では両試験の結果と、PSA検診のガイドライン（GL）の改訂が報告された。　今回のＡＵＡでは、GL委員長を務めるPeter Caroll氏が、「２つの論文の再検討に基づき、早期発見を望み、十分な理解がある男性に対し、PSAを推奨する」との考えを示した。Caroll氏は、「PSA検診は前立腺がんのリスクを判断するのに有用なマーカー。初期治療の選択や治療反応性の評価、２次療法の指針を補助する重要なツール」と述べている。　なお、ＧＬでは、これまでの基本方針を踏襲した上で、対象年齢を50歳から40歳に引き下げた。　伊藤氏によると、40歳でPSA検診を受け、長期的なフォローアップを行うことで、発生リスクやPSA上昇速度を正確に算出できるので、がんの悪性度をより正確に推測できるなどのメリットがあるという。メリット、デメリットを情報提供して国民に自己判断を　日本泌尿器科学会は、50歳以上の男性に対してＰＳＡ検診を推奨しており、現在のところ変更しない方針だ。「公費を使って行う市町村検診では、費用対効果も重要」（伊藤氏）との考えからだ。ただし、「人間ドックなど個人が受ける検診では40歳以上でもメリットがある」（伊藤氏）ことを追補版に盛り込むことを検討するという。　また、「RCTで死亡率減少効果が確認された」ことはPSA検診のメリットとして明記する方針だが、「すべてのがん検診にはメリットとデメリットがある」と伊藤氏。ＰＳＡ検診にも、「死亡率減少効果の裏に、過剰診療や過剰治療、生検時の合併症などの不利益がある。国民に、メリットとデメリットがあることを分かりやすく伝え、国民が判断できるようにすることががん検診では重要」と話す。　インフォームド・コンセントの重要性が叫ばれて久しいが、こと検診においては、検診の意義や目的についての説明が十分行われていないのが現状ではないだろうか。PSA検診の議論を皮切りに、他の領域におけるがん検診においても、国民の目線に立った積極的な情報提供が行われることに期待したい。

日本人対象のCOSMOS試験結果公表

Thu, 30 Apr 2009 00:00:00 +0900

動脈硬化性疾患の２次予防効果でエビデンス構築　冠動脈疾患の既往がある日本人における動脈硬化性疾患の２次（再発）予防をめぐるスタチンのエビデンス構築が今後が活発化しそうだ。日本人の安定期冠動脈疾患患者を中心にロスバスタチンの２次予防効果を多施設で検討した「ＣＯＳＭＯＳ」試験では、冠動脈プラークの退縮が確認された。同試験の結果と欧米のエビデンスから、日本の脂質異常症治療の今後のあり方を探る。　ＣＯＳＭＯＳ試験の結果は、３月20～22日の日程で大阪市で開催された第73回日本循環器学会総会・学術集会で発表された。同試験は、ロスバスタチンの冠動脈アテローム性動脈硬化症におけるプラークの退縮作用を血管内超音波（ＩＶＵＳ）を用いて評価することを目的に実施されたもの。対象は、経皮的冠動脈形成術（PCI）の施行を予定している日本人高コレステロール血症合併安定期冠動脈疾患患者126人。ＡＣＳ患者のうち、心筋梗塞発症後72時間以内の患者を除外し、安定期冠動脈疾患患者がデータが中心となっているのが特徴だ。スタチンをはじめとした脂質低下療法を既に行っている患者を73.0％含んでおり、実臨床に比較的近い試験と言える。試験では、LDL-C 80mg/dL未満を目標に、ロスバスタチン2.5mg/日から投与を開始。目標値に到達しない場合は、４週ごとに最大20mgまで漸次増量した。主要評価項目には、ロスバスタチンによる治療開始前の値を基準とした投与76週時のプラーク体積の変化率を据えた（図参照）。プラーク体積を平均5.07％減少その結果、主要評価項目のプラーク体積は、平均5.07％減少（P値＜0.0001vs投与前）し、動脈硬化の退縮が確認された。LDL-C値は、140.2mg/dLから82.9mg/dLまで38.6％有意に低下した。他の脂質低下薬による前治療があった群でも、プラーク体積は平均4.04％減少した（P値＜0.02vs投与前）。LDL-C値は、129.8mg/dLから84.4mg/dLまで33.5％有意に低下した。日本動脈硬化学会がまとめた「動脈硬化性疾患治療ガイドライン（ＧＬ）2007年版」によると、既に冠動脈疾患を発症したことがある人に対し、LDL-C値100mg/dL未満を目指した治療が推奨されている。しかし、２次予防の中でも、急性冠症候群（ＡＣＳ）などと比べ、比較的イベント発症リスクの低い安定期冠動脈疾患患者に対しては、積極的な脂質低下療法に疑問を呈す声もあった。同試験の結果は、このような流れに一石を投じたと言える。加えて、COSMOS試験で到達したLDL-C値は、ＧＬの管理目標値をも下回るLDL-C値80mg/dLで達成された成績だ。そのため、今後は２次予防におけるLDL-C値の管理目標値をさらに下げるべきかについても議論となりそうだ。ＬＤＬ－Ｃとプラーク体積との関係一方、欧米ではＩＶＵＳを用いてスタチンの有効性を検証した大規模臨床試験として、「ASTEROID」試験や「REVERSAL」試験などの結果が既に報告されている。「REVERSAL」試験は、アテローム性動脈硬化の進展抑制効果をアトルバスタチンによる強力な脂質低下療法と、プラバスタチンによる緩和な脂質低下療法を行うことの治療効果を比較した試験。試験終了時の平均LDL-C値は、アトルバスタチン投与群で79mg/dL、プラバスタチン投与群では、110mg/dL。アテローム容積の変化率は、アトルバスタチン投与群で－0.4％、プラバスタチン投与群で2.7％。一方、「ASTEROID」試験は、COSMOS試験と同様、ロスバスタチンを用いて強力な脂質低下療法の意義を検討した試験。平均LDL-C値は60.8mg/dＬ、プラーク体積率の変化の中央値は－0.79％で、初めて明確に動脈硬化の退縮が確認されている。治療期間や薬剤の用量が異なることから、試験結果を単純に比較できないが、COSMOS試験の平均LDL-C値は、「REVERSAL」試験のプラバスタチン投与群と「ASTEROID」試験のロスバスタチン投与群のちょうど中間あたりに位置する。一般的に、ＬＤＬ－Ｃ値を下げれば下げる程、プラーク体積の変化率は減少するという直線的な関係があることが知られている。欧米のデータを基に考えると、LDL-C値80mg/dL程度では、プラークの進展抑制効果が得られるくらいだ。しかし、COSMOS試験では、予想を上回るプラーク体積の減少を認め、進展抑制ばかりか動脈硬化の退縮を認めた。日本循環器学会総会・学術集会で同試験の結果を発表した順天堂大医学部循環器内科学の代田浩之教授は、日本人のACS患者を対象に行われた「ESTABLISH」試験や「JAPAN-ACS」試験の結果も引き合いに、LDL-C値とプラーク体積の変化率との関係を強調する。その上で、「日本人のACS患者と比べると、（プラーク体積の減少における）傾き緩やかだが、欧米人と比較すると、スタチンの効果が高いと言えるのではないか」との見解を示した。日本人は脂質低下療法のメリットを享受しやすい冠動脈疾患を発症したことがない日本人を対象に、プラバスタチンによる心血管イベント抑制効果を検討した「MEGA」試験でも、同様の傾向が認められる。そのため、１次予防、２次予防に限らず、日本人では欧米人に比べ、脂質低下療法のメリットを享受しやすいことも考えられるというわけだ。この原因として、日本人特有といわれる“HDL-Cの高さ”が影響しているとの見方がある。COSMOS試験では、ロスバスタチンの上昇効果が著しいことも指摘されている。全体でみると、HDL-Cは47.1mg/dLから55.2mg/dＬまで19.8％有意に上昇。他の脂質低下薬による前治療があった群でも、HDL-Cは47.4mg/dLから55.8mg/dLまで20.3 ％有意に上昇している。同試験は、プラセボ対照試験でないことから、LDL-C値やHDL-C値と動脈硬化の退縮との相関は認めらていないが、HDL-C上昇効果が、治療成績に影響した可能性もある。前述の「COSMOS」、「ASTEROID」「REVERSAL」の結果から、HDL-C値とプラーク体積の変化率との関係をみると、HDL-C値が上昇するほど、プラーク体積の平均変化率は減少傾向となる、逆比例の関係にあることも指摘されている。GLでは、いずれの場合でもHDL-C値≧40mg/dLを管理目標値とすることが推奨されているが、エビデンスが不足している感は否めない。今後は、LDL-Cだけでなく、HDL-Cと心血管イベントの発症率との相関も含めた検討を行い、診断基準値、管理目標値の再検討が行われることにも期待したい。

治療最前線 Clinical Up to Date

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2013

欧州心臓病学会（ESC）2013

第62回米国心臓学会議 （ACC.13）

国際脳卒中学会 （ISC） 2013

米国心臓協会年次学術集会 （AHA） 2012

欧州心臓病学会（ESC）2012 Part 2

欧州心臓病学会（ESC）2012 Part 1

米国臨床腫瘍学会（ASCO）2012

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011 Part2

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011 Part1

欧州心臓病学会（ESC）2011

第20回日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）

欧州高血圧学会年次学術集会（ESH）

第60回米国心臓病学会議（ACC.11） PART１

京都乳癌コンセンサス会議（KBCCC）2011 国際大会

国際脳卒中学会議（ISC）2011

第83回米国心臓病協会年次学術集会（AHA）

スタチン+フィブラートで糖尿病網膜症の進行４割抑制

ロシグリタゾン 米国市場で販売継続へ

糖尿病新診断基準に迫る

Stroke2010 脳卒中治療最新トピックス

米国心臓病学会議2010（ACC.10）

ARBに降圧以上の臓器保護効果はあるか？

新薬登場で変わるてんかん治療

多発性硬化症ってなに？－治療トレンド最前線－

【変わる糖尿病治療】糖尿病新診断基準案 HbA1c≧6.1％を追加

脳卒中治療ガイドライン2009のインパクトを探る

肝細胞がん治療－診療GL改訂に向けて－

RCTの結果でPSA検診の議論再燃

日本人対象のCOSMOS試験結果公表

第62回米国心臓学会議（ACC.13）

国際脳卒中学会（ISC） 2013

米国心臓協会年次学術集会（AHA） 2012

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011　Part2

米国心臓協会年次学術集会（AHA）2011　Part1

第60回米国心臓病学会議（ACC.11）　PART１

ロシグリタゾン　米国市場で販売継続へ

Stroke2010　脳卒中治療最新トピックス

　米国心臓病学会議2010（ACC.10）