MRのための新薬講座

SGLT2阻害薬の安全性を語る

Wed, 30 Apr 2014 00:00:00 +0900

肥満型の２型糖尿病患者が増加する中で、新規作用機序の薬剤として期待されるSGLT2阻害薬。一方で、低血糖だけでなく、尿路・性器感染症や65歳以上の高齢者では脱水症状や筋肉量低下などの副作用が懸念されており、安全性に留意した情報提供も求められるところだ。東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科教授・同大医学部附属病院長の門脇孝氏に、SGLT2阻害薬の安全性を中心に、求められる情報提供のあり方を聞いた。

新規抗凝固薬

Fri, 31 Jan 2014 00:00:00 +0900

開発が進められてきた第Ⅹa因子阻害薬・エドキサバンの臨床第３相試験「 ENGAGE AF TIMI-48」の結果が明らかになり、新規抗凝固薬・４剤の臨床第３相試験の結果が出揃った。ワルファリンは有効性が高い一方で、薬物相互作用や用量調整の難しさなどが指摘されており、臨床現場では投与法が簡便になる新規抗凝固薬の登場が待たれていた。

HER2陽性乳がん　PART2　抗体薬物複合体（ADC）トラスツズマブエムタンシン（遺伝子組み換え...

Fri, 31 May 2013 00:00:00 +0900

HER2陽性転移性、再発乳がんの新たな治療法として注目を集めるトラスツズマブエムタンシン（T-DM1）。HER2陽性乳がんの標準治療とされるトラスツズマブに、化学療法剤のDM1を結合させた、“抗体薬物複合体（ADC）”で、正常細胞にほとんど影響を与えず、腫瘍細胞のみをターゲットとすることを可能とした。

HER2陽性乳がん　PART1　HER二量体化阻害ヒト化モノクローナル抗体・ペルツズマブ

Sat, 30 Mar 2013 00:00:00 +0900

HER2陽性転移性、局所再発の治癒切除不能な乳がんのファーストラインとしての期待が高まる、HER二量体化阻害ヒト化モノクローナル抗体・ペルツズマブ（遺伝子組換え）。従来の標準療法である、抗体医薬・トラスツズマブ+化学療法剤で得られた無増悪生存期間（PFS）を大きく延長することが示されたことに加え、安全性の高さが特徴とされる。

抗血小板療法、抗凝固療法のいま〜市販直後調査の結果から〜

Wed, 30 Jan 2013 00:00:00 +0900

「臨床試験が時代に合わなくなってきたと言えるのではないでしょうか」。東海大学医学部内科学系循環器内科学教授の後藤信哉氏は、こう指摘する。循環器領域では、1980年代からランダム化比較試験（RCT）が脚光を集めてきたが、治療成績の向上や治療選択肢の増加により、医療現場は変化しつつある。

気管支喘息治療薬　SMART療法

Mon, 30 Jul 2012 00:00:00 +0900

気管支喘息治療薬「ブデソニド/ホルモテロール（商品名：シムビコート）」の新たな用法・用量として、発作発現時の頓用吸入が2012年６月22日承認された。

第Ⅹa因子阻害薬 PART2

Wed, 30 May 2012 00:00:00 +0900

新規抗凝固薬の相次いだ登場により、治療成績の向上が期待されている。一方で、効果の裏側にある有害事象として懸念される、出血については、一次予防を中心に診察する循環器科医と、すでに脳卒中の既往がある二次予防を中心に診察する神経内科医とで、出血への意識が異なることも指摘されている。

第Ⅹa因子阻害薬 PART1　第76回日本循環器学会学術集会

Thu, 26 Apr 2012 00:00:00 +0900

新規抗凝固薬として脚光を集めたダビガトランが発売されて１年が経過した。これに加え、新たな作用機序の新規抗凝固薬・第Ⅹa因子阻害薬・リバーロキサバン、アピキサバンが近く臨床現場に登場する。グローバル試験だけでなく、日本人対象のエビデンスも構築されてきた。

新規抗凝固薬にみる上市直後の情報提供

Tue, 30 Aug 2011 00:00:00 +0900

厚労省医薬食品局安全対策課は2011年８月12日、血液凝固阻止剤「プラザキサカプセル（一般名：ダビガトランエテキシラート）」について、出血性副作用による死亡例が5例報告されたことを踏まえ、「使用上の注意」の改訂を行うとともに、医薬関係者に対して速やかな情報提供を行うことを指示した。

専門医はこうみる！特別編　~新規抗凝固薬~

Wed, 30 Mar 2011 00:00:00 +0900

直接トロンビン阻害剤、ファクターⅩa阻害剤――。相次いで臨床現場に登場する新規経口抗凝固薬を専門医はどうみているのか。この領域を代表する4人のドクターに、新規抗凝固薬が臨床現場にもたらすベネフィットと、いかに用いるべきかを中心に話を聞いた。

ファクターXa 阻害剤　［エビデンス編］

Sun, 27 Feb 2011 00:00:00 +0900

“ROCKET AF”“AVERROES”“STARS J-V”――。いずれも昨秋から今年にかけて相次いで結果が公表されたファクターⅩa阻害剤の臨床第３相試験（P3）の結果だ。

ファクターXa 阻害剤　［作用機序編］

Sun, 30 Jan 2011 00:00:00 +0900

開発競争が激しい抗凝固薬の中でも、最も激しいと言っても過言でない競争を繰り広げるのがファクターⅩa阻害剤だ。

直接トロンビン阻害剤ダビガトラン　エテキシラート

Tue, 28 Dec 2010 00:00:00 +0900

経口直接トロンビン阻害剤・ダビガトラン　エテキシラート（以下、ダビガトラン）が2010年11月24日厚労省・薬食審医薬品第一部会を通過した。日本では、約50年ぶりとなる新規経口抗凝固薬が間もなく臨床現場に登場する。

糖尿病治療薬編　 part 3～ADAの報告から～

Thu, 29 Jul 2010 00:00:00 +0900

昨年のDPP-4阻害薬の上市から、インクレチン薬への注目は高まっている。今後もDPP-4阻害薬やSGLT-2阻害剤をはじめ、新薬ラッシュが続くことが予想される。６月25～29日までの５日間、米国・オーランドで開催された第70回米国糖尿病学会年次学術集会（ADA）の報告から、日本人データを含めた糖尿病治療薬の開発最新動向を紹介する。

腎細胞がん治療薬　mTOR阻害剤

Thu, 25 Feb 2010 00:00:00 +0900

　分子標的薬の登場で、一躍注目を集めた腎細胞がん治療。分子標的薬による高い治療効果が得られた一方で、投与から約１年程度経過すると、治療抵抗性となってしまうことから、新たな薬剤の登場が待たれていた。近く臨床現場に登場する新規作用機序のmTOR阻害剤は、患者の全生存期間（OS）の延長が見込め、さらには患者のQOL向上にも寄与する期待の新薬と言えそうだ。（望月英梨）　mTOR阻害剤は、腫瘍細胞の分化・増殖、細胞代謝、血管新生にかかわる “mTOR”を選択的に阻害する分子標的薬だ。腫瘍細胞の増殖抑制と、血管新生阻害の２つの作用機序により、抗腫瘍効果を発揮する。　一般に腫瘍細胞では、細胞増殖を司るシグナル伝達が過剰に亢進し、この結果として腫瘍細胞から血管新生因子（VEGF、PDGF）が放出され、血管新生が促進されている。　mTORは、複数の重要なシグナル伝達経路が交差する部分に位置するセリン/スレオニンキナーゼ。細胞内の酸素濃度やエネルギー、栄養状況などから、タンパク質の合成を調整する役割を担う。いわば、シグナル伝達を抑制する“スイッチ”のようなものだ。　そのため、mTORの働きを阻害すると、mTORよりも下流に異常なシグナルが伝達するのを防ぎ、タンパク質の合成が抑制される。これにより、腫瘍細胞の分化・増殖を抑制するほか、HIFα（低酸素誘導因子）の発現抑制を介して、血管新生阻害作用を示す。　さらに、血管内皮細胞にもmTORが存在することから、直接的な血管阻害作用もあるとされている。◎スニチニブなどVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤より下流に作用　では、腎細胞がん領域にある既存の分子標的薬とは何が違うのだろうか。すでに臨床現場で用いられているスニチニブ、ソラフェニブは、ともにVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤。腫瘍細胞や血管内皮細胞の表面にある“VEGF受容体”や“PDGF受容体”に結合し、血管新生作用を阻害する。mTOR阻害剤よりも上流が標的となっているわけだ。　VEGF受容体の下流には、シグナル伝達に抑制的に働きかける酵素“PTEN”の変異により、mTORが活性化され、異常なシグナルが伝達されるケースもある。そのため、作用機序が異なるmTOR阻害剤は、既存の分子標的薬で効果が得られなかった患者に対して効果を示す可能性もあると見られている。

経口血糖降下薬の臨床評価法に関するガイドライン案

Thu, 28 Jan 2010 00:00:00 +0900

国際標準視野に試験デザイン立案を日本人の安全性エビデンスを構築　糖尿病治療薬の開発現場が、変わろうとしている。診断基準の改訂、新薬開発に重要な臨床評価法に関するガイドライン（ＧＬ）の策定―。いずれもここ数年の動きだ。この動きを読み解くキーワードは“国際標準化”。国際共同治験が広まる中、日本の糖尿病治療薬の臨床開発現場は岐路に立たされている。（望月英梨）　「臨床試験の国際化が進む中、我々もこれを考えて行動しないといけない」─。非臨床・臨床試験を実施する際の指針となる「経口血糖降下薬の臨床評価法に関するガイドライン（ＧＬ）案」を策定した厚生労働科学研究班の主任研究者である加来浩平氏は、製薬企業の臨床開発担当者にこう呼びかけた。昨年12月18日に開かれたＧＬ案をめぐる一般討論会でのひとこまだ。◎2008年12月のFDAガイダンスが起点　欧米の新規経口糖尿病治療薬の承認審査においては、安全性のエビデンスを重視する姿勢が強まってきている。その端的な例が、2008年12月に米ＦＤＡが公示・施行した「新規糖尿病治療薬の心血管系リスク評価に関する新基準（以下、ガイダンス）」だ。　ガイダンスでは、心血管イベントに既往がある患者を対象に、新薬が既存の治療法と比べ、心血管イベントのリスクを上昇させないか確認することを製薬企業に求めた。　特に、高齢者や、進行した２型糖尿病、腎機能障害を合併した患者などの、“ハイリスク”患者でのエビデンスを重視。最低２年以上の試験の実施し、心疾患イベントによる死亡率、心筋梗塞・脳卒中の発症リスク（可能であれば、急性冠症候群（ＡＣＳ）による入院、緊急血行再建術の施行も加える）を主要評価項目に据えたメタ解析の実施を求めた。　このガイダンス施行後、米国で承認された経口血糖降下薬は、ＤＰＰ－４阻害薬のサクサグリプチンのみ（米国では、米ブリストル・マイヤーズスクイブ、英アストラゼネカの共同開発）。サクサグリプチンは、臨床第２相後期試験（Ｐ２ｂ）、Ｐ３試験に組み込まれた患者4607人を対象に心血管イベントへの影響を2.5年間追跡調査した結果を基に、承認に至っている。　同時期に開発が進められているノバルティス　ファーマのＤＰＰ－４阻害薬ビルダグリプチン、武田薬品のアログリプチンの２剤は、ＦＤＡから追加試験の実施などを求められており、まだ承認に至っていない。　一方、日本ではこれまで“ハイリスク”患者を除外した臨床試験を実施してきた。その意味で欧米の臨床開発とは大きな隔たりがあるといっても過言ではない。　グローバルスタディやアジアンスタディなどの国際共同治験の実施数が増加し、日欧米における治験の国際的ハーモナイゼーションが唱えられる中、日本がどのようなスタンスをとるか国際的にも注目されているというわけだ。◎心血管系への影響総合的な判断求める　ＧＬ案では、実臨床を考慮し、患者を幅広く治験に組み込むことを推奨した。具体的には、これまで除外されてきた高齢者や合併症を有する患者などを挙げた。また、被験者の総数や長期症例数を増やすことも求めた。承認審査に際しては、これまで有効性を重視してきたが、安全性に向け、大きく舵を切ったと言える。　一方で、心血管系疾患発症リスク評価については、臨床検査パラメーター、心血管系有害事象などの結果などから、“心血管系への影響を総合的に判断するのが適切”と明記した。具体的には、臨床検査パラメーターとして、低血糖や体重増加、生理機能検査所見、LDL--コレステロールなどの血液生化学検査所見を挙げている。◎症例数少なくも日本人の安全性エビデンスを　実際に、心血管イベントへの影響を検討する製造販売後調査の実施期間も“少なくとも１年以上”とするにとどまり、症例数については明記するに至らなかった。メタ解析の実施や、試験結果をみるハザード比の範囲まで厳格に定めた米国に比べ、緩和したものと言える内容だ。　この背景には、欧米に比べ、日本では心血管イベントの発症率が少ないことがある。札幌医科大の島本和明氏は昨年末に開かれた一般討論会で、NIPPON DATA80やJDCS研究などのデータを引き合いに、「日本では、欧米の1/3～1/2の発症率と非常に少ない」と強調した。　加えて、糖尿病治療を実施することで、心血管系イベントの発症リスクは低下することが知られている。　このため、「心血管系合併症の既往歴を有する患者を用いて承認前に心血管系合併症の発症を指標とする臨床試験を実施することは、必ずしも容易ではない」とし、「何らかの代替指標を評価項目とすることが、現実的な対応として許容される」と結論付けたと説明している。　一方で、Ｐ３では、１群50～100例、低血糖のリスクが高いと想定されるＳＵ薬などとの併用などについて１年間投与したデータを100例求めることになった。主任研究者の加来氏は、「（Ｐ３のデータなどから）心血管イベントの問題もある程度見えるのではないか」と期待もみせる。　欧米と歩調を合わせながらも、“日本人”を対象にした独自のデータを求めることとなった糖尿病の承認審査。現在、厚労省は抗心不全薬についても同様のＧＬ策定を進めており、糖尿病領域だけでなく、新薬の承認審査は変わっていきそうだ。　医薬品開発における国際共同治験が活発化する中で、こうした問題は循環器領域に限ったことではない。中枢神経や悪性腫瘍などの臨床評価への波及も早晩訪れるだろう。

糖尿病治療薬編part２ DPP-4阻害薬

Sun, 29 Nov 2009 00:00:00 +0900

糖尿病治療は新たなステージへ　２型糖尿病の治療が変革期を迎えそうだ。10月16日には、DPP-4阻害薬のシタグリプチン（製品名：ジャヌビア）が製造承認を取得。近く、国内では10年ぶりに、新たな作用機序の薬剤が臨床現場に登場することとなりそうだ。低血糖の発現頻度や副作用の少なさが注目される“DPP-4阻害薬”。最新のエビデンスから、その臨床的な意義と特徴に迫る。（望月英梨）　DPP-4とは、主に消化ホルモン“インクレチン”を分解する際に働く酵素。インクレチンには、“GLP-1”と“GIP”があり、食事摂取に伴って分泌され、血糖コントロールを調節する働きを持つ。ただ、いずれも“DPP-4”により短時間で不活化されてしまう。血中半減期は、GLP-1で１～２分、GIPで約７分と言われている。　DPP-4阻害薬は、そのため酵素DPP-4を阻害することで、血中のGLP-1やGIPの分解を防ぎ、作用時間延長を狙った（図１）。　同様に、インクレチンに着目して創薬された薬剤として“GLP-1受容体作動薬”がある。ただ、DPP-4阻害薬は経口薬であるのに対し、GLP-1受容体作動薬は皮下注射薬であるという違いがある。　加えて、GLP-1受容体作動薬は、“GLP-1”に特異的に働く。一方、DPP-4阻害薬はGLP-1だけでなく、GIPや神経ペプチドなどに働きかけることや、血中のGLP-1濃度が異なることから作用にも違いがみられる。そのため、患者背景や治療の目的などにより、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の使い分けは進むものと見られている。◎血糖コントロールと低血糖の少なさに期待　では、DPP-4阻害薬の特徴を現在国内で申請、承認段階にあるシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンの臨床試験結果からみてみたい。　DPP-4阻害薬の最も大きな特徴とされるのが、“血糖依存的”な血糖降下作用だろう。　これは、DPP-4阻害薬が働きかけるインクレチンが、“高血糖”の場合と“低血糖”の場合で異なる働きをするためだ。　インクレチンは、高血糖になると、膵β細胞からのインスリン分泌を促進し、一方で膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制する。これに対し、血糖値が低下すると、逆にインスリン分泌を抑制し、グルカゴン分泌を増加させるという。　そのため、DPP-4阻害薬にも血糖値降下作用とともに、低血糖の発現頻度が少ないことが期待されるのだ。◆シタグリプチン◆　シタグリプチンの国内臨床第２相試験（Ｐ２）のデータをみると、HbA1c値が6.5～10.0％の２型糖尿病患者（投与前平均値：7.6％）に対し、シタグリプチン50mgを１日１回投与したところ、投与開始12週時には、HbA1c値がベースラインから0.7ポイント減少した。このデータをHbA1c値が投与前8.0％を超えていた血糖高値患者に絞って解析すると、プラセボ群より1.5ポイント減少しており、血糖高値であるほど強力な血糖降下作用を示していることが分かる。　さらに、シタグリプチンの国内臨床第３相（Ｐ３）試験のデータをみてみたい。HbA1c値6.5～10.0％のコントロール不良な２型糖尿病患者を対象に、①シタグリプチン50mg１日１回投与群161人②αグルコシダーゼ阻害薬のボグリボース0.2mg１日３回投与群156人―の２群に分け、12週間投与し、治療効果と安全性を比較した。その結果、HbA1c値はボグリボース群で0.3ポイント減少したのに対し、シタグリプチン群では0.7ポイント有意に減少した（P値≦0.01）。　一方で懸念された低血糖の発現頻度は、シタグリプチン群で1.2％（2/163人）、ボグリボースで群では1.3％（2/156人）と有意差は見られなかった。◆ビルダグリプチン◆　ビルダグリプチンのＰ３でも同様にボグリボースを対照薬に据えた検討がなされている。食事や運動療法で十分な血糖コントロールが得られていない２型糖尿病患者を対象に、①ビルダグリプチン50mg１日２回投与群188人②ボグリボース0.2mg１日３回投与群192人―の２群に分け、治療効果と安全性について検討した。　その結果、治療目標値であるHbA1c値＜6.5％を満たしたのは、ビルダグリプチン群で51％と、ボグリボース群の24％を有意に上回る結果となった（P値＜0.001）。なお、ビルダグリプチン群では低血糖の発現は報告されていない。◆アログリプチン◆　アログリプチンは日本を除く全世界220施設で、Ｐ３を実施している。対象は、血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者で、①プラセボ群65人②アログリプチン12.5mg投与群133人③アログリプチン25mg投与群131人―の３群に分け、26週間投与し、治療効果を比較した。　それによると、HbA1c値はプラセボ群で平均0.02ポイント減少したのに対し、アログリプチン12.5mg群で平均0.56ポイント、アログリプチン25mg群で平均0.59ポイント有意に減少している。　低血糖の発現頻度は、アログリプチンでも12.5mg群で3.0％（4/133人）、25mg群で1.5％（2/132人）とプラセボ群の1.6％（1/64人）と有意差はない。　日本で第一選択薬として用いられているαグルコシダーゼ阻害薬のボグリボースを上回る可能性が示されるなど、血糖降下作用の強さが示されたことの臨床的意義は大きい。今後のさらなる検討は必要だが、第一選択薬としての可能性を秘めた薬剤と言えそうだ。◎ＳＵ薬との併用　減量などコントロールを　ただ、併用薬によっては、低血糖の発現頻度に注意を払うことが求められることになりそうだ。特に、低血糖に留意する必要があると指摘されているのが、ＳＵ薬と併用するケースだ。　SU薬は、強い血糖降下作用が知られるが、副作用として低血糖の発現頻度が多いことが指摘されている。　ＳＵ薬を投与しても十分な血糖コントロールが得られない症例に、シタグリプチンを上乗せすると、投与開始12週間後にはHbA1c値が平均0.61ポイント、ビルダグリプチンでは1.0ポイント減少した。アログリプチンでは26週投与後に、12.5mg投与群で0.38ポイント、25mg投与群で0.52ポイント減少した。　一方で、低血糖の発現頻度も臨床上問題ないとみられているものの、上昇することが報告されている。シタグリプチンでは5.3％、ビルダグリプチンでは2.0％、アログリプチン12.5mgでは15.8％、25mg投与群では9.6％発現している。　欧米では、SU薬にDPP-4阻害薬を上乗せする際には、SU薬を減量するなどの工夫も凝らして投与されているという。既存の治療薬で十分なコントロールが得られない患者にとっては有用な選択肢ではあるものの、症例に応じた用量調節なども必要になりそうだ。◎体重は“不変”　もう１つ、DPP-4阻害薬の大きな特徴とされるのが、体重増加をきたさない点だ。GLP-1受容体作動薬では体重減少効果が報告されている。これに対し、DPP-4阻害薬は“不変”であるとされている。日本人の2型糖尿病患者に、シタグリプチンを52週間投与したところ、0.2kg減少するにとどまっていることが報告されている。　まだ明確には分かっていないが、DPP-4阻害薬がGLP-1とGIPの２つのホルモンに働きかけていることが理由とみられている。　GLP-1は、①中枢神経系に作用し、食欲を抑制②胃に作用し、胃排出遅延、胃酸分泌抑制―などの効果を持つことから、体重減少効果が期待できる。一方で、GIPは、脂肪蓄積効果などがあることから、プラスマイナスゼロになるとの考えだ。一方、GLP-1の持つ体重減少効果は、濃度が影響するために、DPP-4阻害薬ではこれらの効果が得られないとの声もある。◎長期投与では増量も選択肢に　一方で、今後課題となりそうなのが、長期間いかに血糖降下作用を保つかだろう。既存の糖尿病治療薬では、投与開始から時間が経過するにつれ、血糖コントロール状態が悪くなることが指摘されている。DPP-4阻害薬を長期間投与した際の有効性・安全性はどうなのだろうか。日本人、欧米人を対象にシタグリプチンを投与した長期投与試験の結果をみてみたい。　まず、日本人２型糖尿病患者にシタグリプチンを52週間投与したP３の長期投与データを紹介する。　試験では、食事・運動療法を行っても十分なコントロールが得られない（HbA1c値＝6.5％〜10.0％）患者177人を対象に、シタグリプチンを52週間投与した。　試験開始時には全例、シタグリプチン50mg/１日１回投与。投与開始16週以降は、血糖コントロールが不良な症例（HbA1c値7.0％以上、または空腹時血糖値140mg/dL以上）に対し、100mg/１日１回投与に増量した。　その結果、52週投与時のHbA1c値をみると、ベースラインから0.7ポイント有意に減少した（P値＜0.001）。HbA1c値の推移をみると、投与開始４週後から有意にHbA1c値を減少させたものの、投与開始24～32週時には一時フラットになり、その後またHbA1c値が低下しだしていることが分かる（図２参照）。　ふたたび血糖降下作用が得られた理由として、増量が寄与している可能性が示唆される。投与開始16週目に、半数に当たる75人が、最終的には88人が増量している。　欧米では、シタグリプチン、ビルダグリプチンを104週間投与したデータが報告されているが、いずれも長期間投与することで、血糖のコントロール状況が悪化していることが分かる（図３、図４参照）。試験が長期間に及んだことで、コンプライアンスが維持されていないことの影響も無視できないが、長期間の血糖コントロールを維持する上で、併用薬の選択、増量のタイミングなどが重要になりそうだ。　　

ESC（欧州心臓病学会）2009　編　抗凝固療法の夜明け

Tue, 29 Sep 2009 00:00:00 +0900

注目は直接トロンビン阻害薬、ファクターⅩa阻害薬　「心房細動における脳卒中予防は、新たなパラダイムシフトを迎えた」―。英国のJohn Camm氏は、今後の抗凝固療法についてこう述べた。その効果の高さから数十年、標準薬となってきたワルファリン。この領域に、直接トロンビン阻害薬やファクターⅩａ阻害薬など期待の新薬が、登場しそうだ。８月29日～９月２日までスペイン・バルセロナで開催された欧州心臓病学会（ESC）は、まさに抗凝固療法の夜明けを感じさせるものとなった。（望月英梨）　納豆、クロレラ、大豆、青菜、コーヒー、ココア―。これらはすべてワルファリン投与中の患者に制限が求められる食物だ。　ワルファリンは、脳卒中などの発症予防を目的として、リスクが高い僧帽弁狭窄症や機械弁、高リスクの非弁膜症性心房細動患者などに対する投与が推奨されている。　一方で、上記のような食物や薬物との相互作用があるため、患者の食事制限が必要となる。継続した服用が求められるが、ＱＯＬ（生活の質）を維持できず、中止するケースもあるという。また、対象患者の多くを占める高齢者は、薬剤を併用しているケースが多く、投与に際して課題となる。　加えて、有効性と出血リスクとの間にある治療域が狭いことから、定期的な血液モニタリングと投与量の調節も欠かせない。　この使用の難しさから、ワルファリンの投与対象となる高リスクの心房細動患者の実に半数しか投与されていないとのデータもある。ダビガトラン　　薬物・食物との相互作用少なく　このような中、経口の抗凝固薬として名乗りを上げたのが、直接トロンビン阻害薬・ダビガトラン　エテキシラート（以下、ダビガトラン）だ。　ダビガトランは、血液凝固カスケードの下流にあるトロンビンを可逆的に阻害する薬剤。血栓形成を促進するトロンビンを阻害することで、抗凝固作用を示す（図３参照）。　主な特徴は、①治療域が広く、効果が予測できるため、血液モニタリングの必要性がない②80％が腎排泄で、肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ450の影響を受けづらいため、薬物や食物との相互作用が少ない③最高血中濃度に約２時間で到達するため、早期の効果発現が期待できる――の３点だ。注目されたRE-LY試験の結果　では、実際の臨床成績はどのようなものだったのだろうか。学会2日目の8月30日に開かれた「Hot Line」セッションで報告された同剤の臨床第３相試験（Ｐ３）の「RE-LY」の結果をみてみたい。　試験は、脳卒中の中等度～高度危険因子を１つ以上もつ非弁膜症性心房細動患者にダビガトランを投与した際の脳卒中・全身性塞栓症の発症予防効果について検討したもの。有効性・安全性両面において、ワルファリンへの非劣性を示すことが目的だ。　日本人約300人を含む44カ国１万8113人を①ダビガトラン110mg１日２回（以下、低用量）投与群6015人②ダビガトラン150mg１日２回（以下、高用量）投与群6076人③ワルファリン（INR2.0－3.0、日本では70歳以上の高齢者ではINR2.0-2.6）投与群6022人―の３群に分け、治療効果と安全性をPROBE法で比較した（図１参照）。観察期間は、12～36カ月。　その結果、主要評価項目の脳卒中（出血性を含む）と全身性塞栓症の発症率は、ワルファリン群で1.69％/年。ダビガトラン低用量群では1.53％/年、高用量群で1.11％/年と、いずれもワルファリン群よりも有意に低く、ワルファリンへの非劣性を示す結果となった。　　　さらに、ダビガトラン高用量群では、試験開始時に設定されていた、ダビガトランのワルファリンへの優位性を示すマージンも満たす結果となった（Ｐ値＜0.001、図２参照）。　もともと非劣性を示すことを目的に実施された試験ではあるため、今後さらなる検討が必要だが、ワルファリンを上回る効果を有する可能性が示されたことは大きなポイントと言える。頭蓋内出血を有意に低減　このクラスの薬剤では、効果が上がるにつれ、出血リスクが上昇することも指摘されていることから、効果だけでなく、安全性も見逃せない。　重大な出血は、ダビガトラン低用量群で2.71％/年、高用量群で3.11％/年。ワルファリン群の3.36％/年をいずれも下回り、ワルファリンへの非劣性が証明された。　中でも注目されるのが、頭蓋内出血のデータ。ワルファリン群と比べ、相対発症リスクをダビガトラン低用量群で69％、高用量群では74％いずれも有意に低減させている。　このデータがどこまで日本人に当てはまるかは、サブ解析の結果が待たれるところだが、脳出血のリスクが高い日本人にとって、このデータは福音と言えそうだ。　唯一ワルファリンよりも多い有害事象として報告されたのが消化器症状（上部腹痛、腹痛、腹部不快感、消化不良）。ダビガトラン低用量群で11.8％、高用量群で11.3％と、いずれもワルファリン投与群の5.8％より有意に多い結果となった。投与患者も含め、臨床現場で用いた際には、この有害事象への対応も１つのポイントとなりそうだ。　なお、同じ作用機序の薬剤であるキシメラガトランで報告されていた肝障害は、みられなかった。　ダビガトランは、ベーリンガーインゲルハイムが開発を進め、このデータを用いて現在、米・ＦＤＡなどとの折衝を行っている。日本でも欧米とほぼ同時期の申請を目指しているといい、欧米の申請から数カ月遅れて申請されるとみられている。脚光を浴びるファクターⅩa阻害薬　抗凝固薬でもう１つ注目を集めているのが、ファクターⅩa阻害薬だ。　ファクターⅩa阻害薬は、直接トロンビン阻害薬よりも上流の第Ⅹa因子を阻害する薬剤。トロンビンの“働き”ではなく、生成自体を抑制する。　第Ⅹa因子１分子につき、数百〜数千分子のトロンビンが生成されるとも言われており、効果の強さや、投与量が少量で済むことに期待が集まる。　定期的な血液モニタリングの必要がないことや、食物・薬物との相互作用が少ないことなども特徴だ。　ファクターⅩa阻害薬と直接トロンビン阻害薬との使い分けや、どちらが有効性・安全性が高いかは議論のあるところ。両者の関係は、ＡＣＥ阻害薬とＡＲＢの関係に似ていると称されることもある。　ＡＣＥ阻害薬とＡＲＢの有効性・安全性をめぐって現在も臨床試験が行われているのと同様に、両剤が臨床現場に登場し、エビデンスが構築されるのを待つ必要がありそうだ。リバロキサバン　心房細動患者対象の「ROCKET AF」患者登録終了　ＥＳＣの学会期間中には、ファクターⅩa阻害薬リバロキサバンの心房細動患者における効果を検討する「ROCKET　AF」試験の患者登録が終了したことも報告された。　リバロキサバンは、効果発現の早さと、１日１回の投与ですむ簡便さが特徴だ。すでに欧州などでは「待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者の静脈血栓塞栓症予防」の適応で承認を取得している。　ROCKET AF試験は、世界45カ国で実施される国際共同臨床Ｐ３試験。心房細動患者における脳卒中・非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性について、ワルファリンへの非劣性を証明することを目的に実施されている。　　１万4269人の患者を、①リバロキサバン20mg１日１回群②ワルファリン群―の２群に分け、治療効果を比較する。バイエル薬品が開発を進め、2010年中の申請を目指すとしている。日本人では、薬物が血中に入ってから消失するまでの総量と、日本人の高齢者ではワルファリンの治療域（INR値）が厳しく設定されていることを考慮。用量を減らした臨床試験を実施している。　なお、リバロキサバンは、現在、「急性冠症候群における心血管系イベントの２次予防」の適応を目指し、Ｐ３の「ATLAS　ACS　TIMI51」を実施中。米国で迅速審査に指定されている。

抗血小板薬編　プラスグレル

Mon, 31 Aug 2009 00:00:00 +0900

高い心血管イベント発症抑制効果“出血”管理がカギに　米FDAは7月10日、抗血小板薬・プラスグレルを承認した。日本を除く30カ国で行われた臨床第３相試験（P３）では、クロピドグレルを上回る心血管イベント抑制効果が示されたことも記憶に新しい。ただ、同剤の使用をめぐっては、致死性の出血リスクもあると指摘されており、“有効性”と“安全性”のバランスが取れた用い方も求められることになりそうだ。本特集では、欧米でのエビデンスや専門医の見方から、チエノピリジン系の“第３世代”とも称される同剤の特徴に迫る。（望月英梨）　プラスグレルは、チエノピリジン系薬（ADP受容体阻害薬）の１種。血小板上のADP受容体である“P2Y12”と強力に結合することで、血中のADPと受容体の結合を阻害。これにより、血栓の形成を抑制する（次ページのkey point参照）。血小板の寿命とされる８～10日間と長期間、効果が持続するとされている。同じクラスの薬剤には、チクロピジンとクロピドグレルの２剤があり、臨床現場で用いられている。肝臓での代謝回数少なく迅速な効果期待　チエノピリジン系薬は、プロドラッグで、体内に入っても薬剤そのものは薬理作用を示さない。肝臓や小腸で代謝を受け、活性代謝物となることで、初めて薬理作用を持つ活性代謝物に変化する。　では、プラスグレルと、現在汎用されているクロピドグレルとの作用機序についてみてみたい（図１参照）。　プラスグレルは、小腸でほぼ100％が中間体となった後、小腸・肝臓で代謝を１回受け、活性代謝物になる。一直線であらわせるシンプルな代謝経路が特徴だ。　一方、クロピドグレルは、小腸を通過するときには代謝を受けず、肝臓で85％が不活化される。残った15％のプロドラッグが、肝臓で２段階の代謝を受け、活性代謝物となる。　両者の大きな違いは、中間体の生成率と肝臓での代謝の回数だ。プラスグレルは、中間体の生成率が高く、肝臓での代謝回数が少ない。これは、活性代謝物が早く多く生成することにつながる。そのため少量で、かつ迅速な効果発現が期待できるのだ。CYP2C19の遺伝子多型　薬効に影響　これに関連して、最近の知見からクロピドグレルには十分な効果を示さない（低反応性）患者がいることも分かってきた。この背景にも、薬物代謝経路がある。まだ未解明な部分も多いが、肝臓の薬物代謝酵素の１つである“CYP2C19”の遺伝子多型が関与しているとみられている。　CYP2C19は、肝臓の薬物代謝酵素シトクロムP450（CYP）の分子種の１つ。３種類の遺伝子多型があり、多型により、酵素活性が「正常」「中程度低下」「大きく低下」と異なる。　そのため、酵素活性が大きく低下する遺伝子多型が存在すると、代謝が十分に進まず、活性代謝物の生成が減少することになる。結果として、有効血中濃度に達さず、十分な薬効が発揮できなくなるというわけだ。臨床成績にも多型の影響　このCYP2C19の遺伝子多型が、治療成績に影響を与えることも指摘され始めた。The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（2009年１月22日号）には、クロピドグレルを投与した急性心筋梗塞患者をCYP2C19の遺伝子多型に分けて、治療効果を比較したデータが掲載されている。追跡調査期間は１年間。　死亡、急性心筋梗塞、脳卒中の発生頻度をみると、酵素活性が大きく低下した群で21.5％だったのに対し、正常の群では13.3％。CYP2C19の酵素活性が大きく低下した群では、イベントの発症率が高く、期待する薬効が得られていない可能性が示唆されている。　また、他の報告だが、CYP2C19を阻害するプロトンポンプ阻害薬とクロピドグレルを併用すると、クロピドグレルの薬効が減弱することも指摘されている。クロピドグレルは、アスピリンとの併用下で用いられるケースが多い。アスピリン服用時は、有害事象として知られる消化性潰瘍を予防するために、プロトンポンプ阻害薬を併用することも多く、留意することが必要になる。　CYP２C19がかかわる代謝過程は、クロピドグレルは２回。これに対し、プラスグレルでは1回で、CYP2C19による代謝を比較的受けづらい。そのため、プラスグレルには、酵素活性が大きく低下した群でも、一定の効果を得られることが期待できる。　ただし、臨床現場でのエビデンスが十分にあるとは言い難いことから、今後のエビデンス構築が求められるところだ。複合エンドポイントで有意差示す―「TRITON」試験―　では、実際にプラスグレルを臨床で用いた時の有効性・安全性はどうだろう。07年米国・オーランドで開かれた米国心臓協会（ＡＨＡ）学術大会で公表された同剤のＰ３試験「TRITON　TIMI－38」から得られたエビデンスに注目してみたい。　試験は、PCI（経皮的冠動脈形成術）を受けたACS（急性冠症候群）患者１万3608人を対象に実施された。中等度～重症の患者まで含まれているのが特徴だ。　アスピリン併用下で、①クロピドグレル投与群（loading dose（初回大量投与）：300mg、維持用量：75mg）6795人、②プラスグレル投与群（loading dose：60mg、維持用量：10mg）6813人―の２群にランダムに割り付け、６～15カ月間投与し、治療効果と安全性を比較した。治療期間（中央値）は14.5カ月。　主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の発症についての複合エンドポイント。　その結果、主要評価項目の発生率は、クロピドグレル投与群で12.1％（781人）だったのに対し、プラスグレル投与群では9.9％（643人）で、プラスグレル投与群で有意に少ない結果となり（P値<0.001）、相対リスクは19％減少した（95％信頼区間：0.73～0.90）。ステント血栓症を有意に抑制PCIってなに？　ＰＣＩ（経皮的冠動脈インターベンション）は、血管内にカテーテルを挿入し、動脈硬化で狭くなったり、詰まった血管をバルーンなどで機械的に広げる治療法（図参照）。　臨床現場には今から約30年前に導入され、治療成績を向上してきた。ただし、血管に傷がつき、血管内膜の増殖や血栓の形成が起こり、結果として急性閉塞や再狭窄が起こる危険性があった。　これらの問題を克服するために開発されたのが、1990年代から臨床現場で用いられるようになったステントだ。しかし、金属のステント（ベアメタルステント、ＢＭＳ）は、血管内膜などの増殖を十分に抑制できず、再狭窄を起こすことが指摘されていた。　この“再狭窄”を抑制すると期待されているのが、「薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）」だ。ＤＥＳは、血管内膜の増殖抑制効果を持つ薬剤をコーティングしたもの。日本では、2004年８月に保険適応となり、免疫抑制薬（シロリムス、ゾタロリムス）や抗がん剤（パクリタクセル）をコーティングしたＤＥＳが用いられている。　ＤＥＳの有効性・安全性をめぐっては保険適応から５年が経過し、すでにＰＣＩ施行症例の約７割でＤＥＳが用いられているという。　一方で、術後に起きる血栓（ステント血栓症）の発症抑制も重要性が指摘され始めており、術後にアスピリン+クロピドグレルの２剤併用抗血小板療法を行うことが推奨されている。投与期間は、ＢＭＳでは１カ月間以上とされたのに対し、ＤＥＳでは内皮の再生に時間を要するため、12カ月間以上とされている。ただし、依然として議論は続いており、臨床試験も実施されている。　この試験の対象患者である“PCIの術後患者”における管理のポイントとなるのが、ステント血栓症の発症の抑制。ステント血栓症の発症が死につながるケースも少なくないためだ。発症を未然に防ぐ目的で、アスピリン＋チエノピリジン系薬（現在は、クロピドグレル）の併用を約１年間継続することがスタンダードとされている。　試験結果によると、ステント血栓症の発症率は、クロピドグレル投与群で2.4％（142人）だったのに対し、プラスグレル投与群では1.1％（68人）と有意に少ない結果となった（P値＜0.001）。　さらに、同試験では、投与開始～３日目と、３日目以降に分けて有効性を検討した解析も行っている。　それによると、投与開始３日までの主要評価項目の発生率は、クロピドグレル投与群で5.6％なのに対し、プラスグレル投与群では4.7％。有意差はみられないが、18％のリスク減少効果を示した（P値＝0.01）。　逆に、投与開始３日目～投与終了までの主要評価項目の発生率をみても、クロピドグレル投与群で6.9％だったのに対し、プラスグレル投与群では5.6％で、20％リスクを減少している（P値＝0.003）。　そのため、PCI術後の標準治療とされる「アスピリン＋プラスグレル約１年間の併用」における有効性が示されたと言える。　ただし、PCIの術後１年以上経過してから発生するステント血栓症もあることが指摘されていることから、今後さらなる長期データの集積も求められることになるだろう。出血リスクと悪性腫瘍の発現頻度課題に　一方で、プラスグレルの課題もTRITON試験の結果から浮き彫りになってきた。出血リスクと悪性腫瘍の増加に対する懸念だ。　まず、重度出血はクロピドグレル投与群で1.8％（111人）だったのに対し、プラスグレル投与群では2.4％（146人）で、プラスグレル投与群で有意に多い結果となった（P値＝0.03）。　このうち、致死的な出血もクロピドグレル投与群で0.9％（56人）だったのに対し、プラスグレル投与群で1.4％（85人）と有意にプラスグレル投与群で多い。　出血リスクが高い患者は、解析の結果①75歳以上の高齢者②体重60kg以下③一過性脳虚血発作（TIA）または脳卒中の既往歴がある―患者であることも解析の結果から分かった。そのため、これらの患者では減量も視野に入れた投与計画を立てることも必要となりそうだ。リスクとベネフィット勘案するとプラスグレルが有意に　ただし、リスクとベネフィットを勘案して効果をみると（心血管イベントの抑制効果－出血リスク）、クロピドグレル投与群で13.9％、プラスグレル投与群で12.2％。プラスグレルの投与により、有意に心血管イベントの発症を13％抑制しており、効果の強さも示している。なお、出血リスクが高い群では有意差はみられていない。　抗血小板薬の抗血小板凝集能が強くなりすぎた結果、出血を引き起こすとの見方もあり、症例に応じて、有効性とバランスを勘案して用いることが必要となりそうだ。　なお、ＦＤＡは同剤の承認に際し、出血がおこった際に備え、どれくらい迅速に血小板輸血を行えば、血小板の機能が回復するか健常人で検討する試験を「Post-Marketing Requirements」で求めている。悪性腫瘍の発現頻度は前向きにデータ収集　一方、悪性腫瘍は、TRITON試験で結腸腫瘍がクロピドグレル投与群で４症例、プラスグレル投与群では13症例報告されている。少数であることや、悪性腫瘍のリスクを検討する試験ではなかったことから、この悪性腫瘍の発現とプラスグレルとの関連は、現在のところまだ分かっていないという。　FDAはプラスグレルの安全性を担保するために、現在進行中の「TRILOGY」試験で発がんに関する前向きなデータを市販後に収集するよう求めた。　「TRILOGY」試験は、日本を除く世界35カ国で、適応拡大を目的に実施されている。対象は、冠動脈血行再建術（CABG）を予定していない不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞の薬剤治療患者１万300人。　　①クロピドグレル投与群（loading dose：300mg、維持用量：75mg）②プラスグレル投与群（loading dose：30mg、維持用量：体重や年齢に応じて５mgまたは10mg）―の２群に分け、心血管死、心臓発作、脳卒中のリスク減少効果を比較する。　医療事情の違いにより、CABGなどの手術の負担が大きく、薬物療法が中心となる国や地域もあることから、このようなニーズに応えるべく適応拡大に踏み切った。そのため、日本ではこの適応の試験を行う予定はないという。　なお、プラスグレルは欧米８カ国ですでに販売されている。日本では、臨床第２相試験（P２）を実施中。　PCIの手術を受けているACS患者に加え、脳梗塞の再発予防での適応取得を目指しているという。日本人では出血リスクが強いとされることから、米国での用量をそのまま当てはめるのではなく、日本人に合った用量を検討することとなりそうだ。今回お届けする予定だったDPP-4阻害薬については、鋭意取材を継続しており、近く特集を組む予定です。ご期待ください。（M）

糖尿病治療薬編　Part 1

Tue, 30 Jun 2009 00:00:00 +0900

GLP-1受容体作動薬低血糖や体重の増加防止に期待　糖尿病治療が大きなパラダイムシフトを迎えようとしている。近く日本の臨床現場に、 “インクレチン薬”である「GLP-1受容体作動薬」と「DPP-４阻害薬」が登場するためだ。GLP-1受容体作動薬は、血糖改善効果の強さが特徴。これまでの糖尿病治療で難しかった持続的な血糖低下作用に加え、低血糖の発現や体重増加などを克服することも期待されている。本特集では、最新のエビデンスや糖尿病専門医の見解から、GLP-1受容体作動薬の特徴と臨床的意義を探る。（望月英梨）　GLP-1は、“インクレチン”と呼ばれるホルモンの１種。食物を経口摂取した際に消化管から放出され、膵β細胞のインスリン分泌を促進する。しかし、分解酵素“DPP-Ⅳ”により、数分で分解されてしまうことから、そのままの形では糖尿病治療薬とできなかった。　GLP-1受容体作動薬は、GLP-1をDPP-Ⅳによる分解がされにくいよう開発されたもの。これにより、血中GLP-1の作用時間の延長を狙った（次ページ参照）。日本では、皮下注射製剤として、ヒトGLP-1アナログ製剤の「リラグルチド」とGLP-1受容体アゴニストの「エキセナチド」の開発が進められている。低血糖発現頻度の少なさが特徴GLP-1受容体作動薬の効果としてもっとも期待されるのが、血糖値のコントロールだろう。まずは日本人を対象としたリラグルチドとエキセナチドの臨床試験結果を紐解いてみたい。　リラグルチドの臨床第３相試験（P３）では、食事療法または経口糖尿病薬で治療中の２型糖尿病患者をリラグルチド0.9mg単剤１日１回投与に切り替えた。24週間投与した結果、HbA１ｃは1.74％低下。対照薬であるＳＵ薬のグリベンクラミドよりも有意に低い結果となった。28％の患者で糖尿病治療の目標値であるHbA１ｃ≦6.5％を達成している。　エキセナチドの臨床第２相試験（P２）の結果でも同様の傾向が示されている。経口糖尿病治療薬で十分な治療効果が得られなかった２型糖尿病患者を対象に、ＳＵ薬をはじめとした経口糖尿病治療薬の併用下でエキセナチドを12週間投与した。その結果、エキセナチド10μg１日２回投与群のHbA１ｃは1.4％低下している。　この血糖降下作用は、血糖値が高い時に働くが、血糖値が正常～やや低血糖領域まで下がると、作用が減弱する。そのため、既存の治療薬で、厳格な血糖コントロールを目指すあまりみられていた“低血糖”を防ぐことも期待できるのだ。ただし、ＳＵ薬など既存薬の併用下では、低血糖の発現が報告されている。低血糖は、それ自体が心血管イベントの発症リスクとなることから、これを防ぐことが治療上の最重要ポイントとなる。　さらに、“プロインスリン/インスリン比”や膵β細胞のインスリン分泌能を表す“HOMA-β”などをサロゲートマーカーとして、膵β細胞機能の保護・改善効果も報告されている。既存の治療では、治療しても時間が経過するにつれ、膵β細胞の機能が低下すると言われている。これに対しGLP-1受容体作動薬は、動物実験レベルで膵β細胞の数の減少を食い止め、むしろ増加させることが報告されている。ヒトの膵β細胞の機能を保護、改善することがより明確に証明され、２型糖尿病の本質的な治療として確立されることにも期待がかかる。インクレチン治療薬の特徴（兵庫医科大内科学糖尿病科難波光義教授提供）インスリンGLP-1analog/agonistDPP-Ⅳ阻害薬インスリンの分泌障害に対して＋＋＋グルカゴンの奇異性分泌に対して−〜±効果有効果有食欲抑制作用−＋？体　重↑↓不変β細胞数増加−効果有？効果有長期の安全性データ集積をもう１つ特徴的な作用が、体重増加抑制、減少効果だ。正確なメカニズムは分かっていないが、①視床下部に作用し、食欲・摂食低下②胃に作用し、胃内容物排出低下─の２つの作用が影響しているとみられる。リラグルチドのP３データでは、ベースライン時よりも1.00kg減少しており、対照薬のグリベングラミドよりも有意な体重減少効果が得られている。エキセナチドのＰ２データでも、10μg１日２回の投与により、ベースライン時よりも1.3Kgの体重減少が報告されている。　一方で、有害事象として、吐き気や下痢などの消化器症状が発現していることも報告されており、これが体重減少効果につながっているとみる声もある。有害事象は、投与開始10週間程度たつと減少し始めるが、投与開始時に患者のQOL（生活の質）を損なわないためにも、吐き気止めの併用など明確な対処法の確立が求められるところだ。　また、臨床現場で使用する際、長期投与の有効性・安全性も課題となりそうだ。最近では少数例だが、エキセナチドでは膵炎の発症も報告され始めており、さらなるエビデンスの集積が求められている。週１回投与製剤の開発も進む。　では、GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドとエキセナチドの２剤にはどのような違いがあるのだろうか。　リラグルチドは、GLP-1分子をアシル化した薬剤だ。一方、エキセナチドはアメリカ毒トカゲの唾液腺から発見されたペプチド“exendin-4”を人工合成したもの。そのため抗体発現率は、リラグルチドで8.6％、メトホルミン併用下のエキセナチドは43％と大きく異なる。ただし、エキセナチドが米国で用いられ出してから約４年間が経過したが、これまでのところ、抗体発現による効果減弱や生命予後への影響などは報告されていないという。　血中濃度半減期の違いも両剤の特徴と言えよう。皮下注射によるリラグルチドの半減期は11～13時間で、１日１回の投与となる。　これに対し、エキセナチドは半減期が3.5～４時間で、１日２回の投与が必要となる。そのため、利便性の向上を目的とした週１回投与製剤の開発も進められているところ。すでに米国では295人の２型糖尿病患者を週１回投与製剤と、１日２回投与製剤の２群に割り付け、治療効果を比較した臨床試験も行った。30週時点のHbA１ｃは、１日２回投与製剤では1.5％減少したのに対し、週１回投与製剤では1.9％減少しており、週１回投与製剤の１日２回製剤への非劣性も証明されている。　リラグルチドは、ノボノルディスクファーマが開発を進め、米国では2008年５月、日本では08年７月に承認申請を行った。欧州では、今年４月に欧州医薬品審査庁（EMEA）の下部組織である欧州医薬品評価委員会（CHMP）から販売承認における肯定的見解を受けており、近く承認される見通し。　エキセナチドはすでに欧米で、「経口糖尿病薬であるメトホルミン、スルホニル尿素（SU）薬との併用療法」において適応を取得。世界60ヵ国以上で販売されている。日本では申請準備中。週に１回投与製剤は、米国で申請中、日本ではP３を実施中だ。

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