CDK4/6阻害薬はじめ複数の治療歴を有するエストロゲン受容体（ER）陽性HER2陰性の進行性乳がん患者において、経口タンパク質分解薬ARV-471の単剤療法による臨床的有効率（CBR）が38%であったことが第２相コホート拡大試験「VERITAC試験」の結果から明らかになった。ESR1遺伝子変異を有する患者のCBRは51%であった。「サンアントニオ乳がんシンポジウム2022」（SABCS 2022）のGeneral Sessionで、米ミシガン大学のAnne Schott氏が発表した。（メディカルライター/ヘルスケアビジネスコンサルタント 森永知美）
◎第１相試験で30～700 mgの全用量が忍容可能
ARV-471はERを標的とするタンパク質分解誘導キメラ(PROTAC®)タンパク質分解薬で、E3ユビキチンリガーゼとERに直接結合し、ERのユビキチン化とプロテアソーム分解を引き起こす。第１/２相試験は、第１相用量漸増試験（Part A）、第２相コホート拡大試験（Part B、VERITAC試験）、およびパルボシクリブとの併用を検討する第１b相試験（Part C）の3部から構成される。第I相用量漸増試験では30～700 mg全ての用量が忍容可能で、評価可能だった47例におけるCBRが40%、3例が部分奏効（PR）を確定したことが、昨年のSABCSで報告された。
◎第２相コホート拡大試験「VERITAC試験」では200 mgと500 mgを検討
今回のVERITAC試験では71例が対象だった。主な適格基準は、①組織学的または細胞学的にER陽性HER2陰性の進行性乳がんを確認、②RECIST v1.1により測定可能または測定不可能な病変、③内分泌療法が１レジメン以上（局所進行または転移性疾患において6カ月以上の治療を1レジメン以上）、④CDK4/6阻害薬の治療歴が1回以上、⑤局所進行または転移性疾患における化学療法歴が1レジメン以上、であった。ARV-471を200 mg（1日1回経口投与）与える被験者群に35例、500 mg（1日1回経口投与）を与える被験者群に36例割り付けた。主要評価項目はCBR（効果を確定した完全奏効[CR]またはPR、または24週間以上継続した安定[SD]を示した割合）とし、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存（OS）、安全性、薬物動態などであった。本解析のデータカットオフは2022年6月6日であった。
被験者の年齢中央値は60歳、66.2%がECOGパフォーマンスステータス0で、54.9%が内臓転移を有していた。転移部位は骨69.0%、肝臓45.1%、肺23.9%で、57.7%にESR1遺伝子の変異があった。治療歴全体の中央値は4レジメン、転移疾患に対する治療歴の中央値は3レジメンだった。前治療の種類はCDK4/6阻害薬100%、アロマターゼ阻害薬90.1%、フルベストラント78.9%、化学療法73.2%だった。
◎主なTRAEは倦怠感、悪心、関節痛など。殆どがグレード1か2
治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）は、全グレード（G）で87%、G3/4が21%、G5が1%（疾患進行による急性呼吸不全1例、ARV-471治療とは無関係）に発現した。TEAEにより減量に至ったのは500 mg群の3例（ALT上昇1例、好中球減少1例、倦怠感1例）で、400 mgに減量した。投与中止に至ったのは200 mg群の1例（QT延長）と500 mg群の2例（心電図T波異常1例、腰痛・脊髄圧迫1例）であった。
治療関連有害事象（TRAE）は、G1が34%、G2が31%、G3/4が7%であった。主なTRAEは倦怠感（G1 21%、G2 11%、G3/4 1%）、悪心（G1 11%、G2 6%、G3/4 0%）、関節痛（G1 13%、G2 0%、G3/4 0%）、ほてり（G1 10%、G2 0%、G3/4 0%）、AST上昇（G1 7%、G2 3%、G3/4 0%）で、大多数がG1かG2であった。
◎CBRは被験者全体で38%、ESR1遺伝子変異集団で51%、2例が部分奏効
CBRは200 mg群が37.1%、500 mg群が38.9%、被験者全体で38.0%だった。ESR1遺伝子変異を有する集団では、200 mg群（19例）が47.4%、500 mg群（22例）が54.5%、2群合わせて51.2%であった。
奏効は、200 mg群と500 mg群の1例ずつ計2例がPRであった。さらに5例において標的病変が30%以上縮小していたが、効果の確定がなされていないため、最良効果はPRではなくSDとして報告された。
PFS中央値は、被験者全体で3.7カ月、200 mg群で3.5カ月であった。ESR1遺伝子変異を有する症例では、全体で5.7カ月、200 mg群は5.5カ月だった。
また、第１相試験と第２相VERITAC試験の200 mg群におけるARV-471投与後のER分解率は、中央値が69%、平均値が71%であった。これらの結果から、第３相VERITAC-2試験で採用されるARV-471の用量は200 mgとなった。本試験では560例を登録予定で、ARV-471 200 mgとフルベストラント500 mgを比較検討していく。主要評価項目は盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（ITT集団およびESR1遺伝子変異を有する集団）、副次評価項目はOS、ORR、DOR、CBRなどである。