米国ではバイオシミラー承認に関する諸ルールがまだ制定されていないため、参照品から置きかえられる「互換性」（interchangeability）についての論議が盛んだ。

Morgan、Lewis　and BockiusのKathleen　Sanzoパートナーは、バイオシミラーは互換性を臨床試験で示す必要はなく、市販後調査の結果など数年の臨床実績を示し、それを追加申請書類として提出すればよいのでないかとの考えを示した。Hyman、Phelps　and McNamaraのRobert　Domerパートナーもこの意見に賛同、追加申請で生物学的同等性を示せば良いとしている。法律の条文では、「互換可能なバイオシミラーは、処方医が介入せず参照品から代替可能なもの」としている。

重要な問題のひとつに、申請者が参照品の適応すべてについて、類似性を示す必要があるか否かということがあるなど討議する課題は多い。FDAは、バイオシミラーの申請をスムースに取り扱えるように、医薬品評価研究センター（CDER）内に政策を検討するワーキンググループと新薬部（OND）に新規ポストを設置している。。