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【ASCO特別版】LUME-Lung 2試験 進行/再発非扁平上皮非小細胞肺がん患者の二次治療としてペメトレキセドにNintedanib併用で無増悪生存期間が有意に延長

公開日時 2013/06/12 07:30

進行/再発非扁平上非小細胞肺がん(NSCLC)に対する二次治療として、ペメトレキセドにNintedanibを併用することで、無増悪生存期間(PFS)が有意に延長することが、多施設無作為化二重盲検臨床第3相試験LUME-Lung 2で示された。同試験は無益性の中間解析結果に基づいて早期中止となったが、その後の解析でPFS延長が認められた。5月31日から6月4日まで米国シカゴで開催された米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次集会のポスターセッションで、2日、Indiana University・Melvin and Bren Simon Cancer CenterのNasser H. Hanna氏らが発表した。


血管新生は、非小細胞肺がん(NSCLC)の腫瘍増殖および転移において重要な過程である。血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FDF)および血小板由来増殖因子(PDGF)のシグナル経路は、いずれもNSCLSにおける血管増殖に寄与することが示されている。


Nintedanibは、VEGF受容体1-3、PDGF受容体α/β、FGF受容体1-3、RET、Fit3を標的とする強力な低分子チロシンキナーゼ阻害剤。プラチナ既治療の進行NSCLC患者26例を対象とした臨床第1相試験では、ペメトレキセドとの併用によって、PFS 5.4カ月という結果が示された(ペメトレキセド単独の歴史的対照PFSは3カ月未満)。


LUME-Lung 2 試験は2008年12月に開始。一次化学療法既治療のStage IIIB/IVまたは再発非扁平上皮NSCLC患者を、Nintedanib群(Nintedanib 200 mgを第2-21日に1日2回経口投与+ペメトレキセド500 mg/m2 を第1日に静注、21日毎、353例)またはプラセボ群(プラセボを第2-21日に1日2回経口投与+ペメトレキセド500 mg/m2 を第1日に静注、21日毎、360例)に1対1で無作為割付し、増悪(PD)または容認しがたい毒性まで治療を継続した。


試験開始時の両群の背景はバランスがとれており(以下Nintedanib群対プラセボ群)、対象の年齢(中央値)は60(21~84)歳対59(26~86)歳、女性158例44.8%対152例42.2%、ECOG PS 1 218例61.8%対221例61.4%、腺癌335例94.9%対335例93.1%、ベバシズマブ既治療27例7.6%対27例7.5%だった。


◎無益性中間解析で登録中止も主要エンドポイント達成


2011年6月11日、356人がPDとなった時点で、計画されていた中間解析が行われ、研究者評価によるPFSの無益性解析に基づいて、データモニタリング委員会は登録終了を決定。その後、プロトコールにしたがって、すでに登録されていた713例(1300例を予定)を盲検解除として追跡を続けた。


498イベント発生後の2012年7月9日にデータを固定し、主要エンドポイントである中央解析PFSのITT解析を実施。Nintedanib群では4.4 カ月と、プラセボ群の3.6カ月と比較して有意に延長していた (中央値、ハザード比0.83 [95% CI: 0.7–0.99]、p=0.04)。疾患コントロール率も61%対53%で、Nintedanib群で有意に改善した (オッズ比1.37、p=0.039)。


全生存イベント発生数は436で、全生存期間(中央値)はNintedanib群12.2カ月対プラセボ群12.7カ月(HR=1.03、95%CI 0.85-1.24、p=0.7921)で有意差はなかった。奏効率も9.1%対8.3%で差がなかった。


◎新たな予期せぬ有害事象なく対処可能な安全性プロフィール


Nintedanib 200mg1日2回投与とペメトレキセドとの併用の安全性プロフィールは、許容でき対処可能なもので、新たな、あるいは予期せぬ有害事象は認められなかった。もっとも頻度が高かった有害事象は、可逆性の肝酵素上昇と消化器系イベント。


グレード3/4の有害事象発生は、Nintedanib群で58.5%と、プラセボ群の42.3%と比較して多かった。しかし、重大な有害事象(30.0%対32.8%)、グレード5の有害事象(9.8%対12.0%)、治療中止を余儀なくされる有害事象(16.1%対17.9%)の増加はみられなかった。有害事象による死亡はNintedanib群34例、プラセボ群44例で、呼吸器不全(1.4%対1.7%)、呼吸困難(1.2%対1.4%)、肺炎(0.6%対1.7%)などが死因


◎Hanna氏「FGF増殖を有する患者集団で有用な可能性」


Hanna氏は、「PFS改善は、進行NSCLCの二次治療の重要な目的であるOS延長あるいはQOL改善に反映された場合にのみ意義がある。QOLの解析結果が待たれる」とした。また、同様のデザインで、非扁平上皮に限らず、すべての組織型のNSCLCを対象とし、ペメトレキセドのかわりにドセタキセルが用いられた第3相試験LUME-Lung 1で、腺癌患者におけるOS改善が得られたことを指摘。「ベネフィットを得る患者集団の特定が重要である。Nintedanibは他のVEGF阻害剤と比較して、FGF阻害作用が強いのが特徴だ。肺がん患者の25-30%は、FGFが増幅されている。問題はFGFが腫瘍形成のドライバーであるかどうかだが、今後、FGF増幅を有する患者を対象とした試験を行うべきだろう」との見解を示した。

 


 

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