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【対談】抗血小板療法のネクスト・ストラテジー 実地臨床の治療成績集積で最適な投与対象発信を  (1/2)

公開日時 2013/01/08 23:00
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ACSめぐる臨床現場からみた新規抗血小板薬への期待

 

 

急性冠症候群(ACS)の治療成績は、経皮的冠動脈形成術(PCI)留置に用いるステントの進歩、抗血小板療法の進歩、確立などで大きく向上した。中でもいったん発生すれば致死的なイベントにもつながるステント血栓症の発生が抑制されたインパクトは大きい。臨床医が現場で抱える悩みも大きく変化する中で、新規抗血小板薬・チカグレロル、プラスグレルの臨床現場への登場も近く迫っている。治療選択肢が増えることで、今後は実地臨床から個々の症例の多様性も踏まえた、臨床経験から最適な投与対象を明確にすることも求められることになりそうだ。天理よろづ相談所病院循環器内科部長の中川義久氏と自治医科大学さいたま医療センター循環器科教授の阿古潤哉氏に、ACSをめぐる今後の抗血小板療法、抗凝固療法の展望を伺った。

 


中川氏
 インターベンションの世界では、ステント血栓症が社会的な問題だった時代は終わりを告げたと感じています。ステントの改良により、血小板凝集能抑制をめぐるアンメット・メディカルニーズが減少したのではないでしょうか。
日本国内では、PCI留置後のACS患者のうち、半数以上が抗血小板薬の2剤併用(DAPT)が2~3年間施行されています。DAPTにより、出血性イベントの頻度は増加するものの、多くは消化管出血で、頭蓋内出血など重篤な出血は多くないことが示されています。これは、厳密にDAPTが必要な患者さんを選択している日本の現状を反映していると考えています。


一方で、外科手術時や内視鏡治療時などで、DAPTの中止や減薬、減量などをいかにすべきか。


急性冠症候群(ACS)と心房細動(AF)を合併した症例では、抗血小板療法と抗凝固療法の併用療法を継続すべきか…など、循環器専門医の間でもいまだコンセンサスは得られていないのが現状です。このような治療に悩むケースについて、エビデンスが構築され、それに基づいたコンセンサスを得るのが、今後の方向性だと思います。

 



TRILOGY ACSにみる用量調節の重要性


阿古氏 TRILOGY ACSの結果も明らかになりましたが、実臨床に与えるインパクトは大きくないと考えていました。日本でACS後に薬物管理だけを行われているケースは少ないと考えていたためですが、都内の心臓血管疾患集中治療部(CCU)では、診察していたACS患者4000人の約1/4が薬物療法だけで管理されているという報告もあります。実臨床では、予想以上に薬物療法だけで管理されている患者さんが実は多いのかもしれませんね。


結果の中で注目したのは、プラスグレルを半量に減量することで、クロピドグレルと出血リスクに差がみられなくなった点です。減量により、出血リスクを減少させる可能性が示唆されたのではないでしょうか。抗血小板薬の“用量調節”の重要性を示唆していると考えています。


抗血小板薬と抗凝固薬の併用データとして最近、日本人AF患者を対象に、第Ⅹa因子阻害薬・リバーロキサバンの安全性・有効性を検討した、J-ROCKET(Japanese Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)の解析結果がありますが、併用により出血リスクが増加しています。これに対し、ワルファリンと抗血小板薬との併用では、リスクの増加はそれほど大きくないようにも見えます。リバーロキサバンは1用量で用量調節ができないのに対し、ワルファリンは、プロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)を指標に用量調節が行われています。


臨床家にとって、1用量でコントロールできるのは魅力的ではありますが、一方で出血などの副作用が発生したケースでは、用量調整ができる可能性が残されている薬剤の方が使いやすいのではないかと思います。患者のコントロールが悪く、何か薬剤を上乗せしなければならない際も、用量調節できる薬剤は有用です。

 

 


PT-INRで用量決定も個別症例で異なる出血リスク

 

中川氏 個別症例で病態は大きく異なります。例えば、90歳を超えるAF患者さんでも、元気に外来受診に訪れる患者さんもいます。ただ、心房細動治療(薬物)ガイドライン(GL)で抗凝固療法を考慮すると定められた、CHADS2スコアが1点以上であっても、90歳の患者さんに、実際に抗凝固薬を新規に投与開始する医師は、ほとんどいないのではないでしょうか。また、認知症があり、薬の管理ができない患者さんには、投与をひかえることもあります。


こうした、個々の症例について病態をきちんと把握し、その上で、投与する薬剤や用量を選択するところに医師の医師たる喜びや存在価値があります。


患者さんのPT-INRから導いた、適切な用量のワルファリンを投与していても、鼻血など出血があるケース、PT-INRの延長がみられなくても青あざができているケース…など、個別症例によってリスクも異なります。医師の“微妙なさじ加減”が重要です。


こうして積んだ多くの投与経験は、医師にとっても大きな財産です。すでに臨床に登場して約7年が経過したクロピドグレルでも、最近ようやくその感覚が見えてきたところです。クロピドグレルの投与により、大出血を起こしていなくても、Hbが低下し、じわじわと貧血になり、投与を中止することで回復する患者さんもいます。ただ、クロピドグレルとワルファリンとの併用時はどうすべきか、など課題も残されています。


今後、新規抗血小板薬が臨床現場に登場することも期待されますが、新規抗血小板薬である、チカグレロルやプラスグレルも、一からこの経験を築いていかなければいけません。同じように用いるには、経験を蓄積する時間が必要です。

 



新規抗血小板薬に望むこと 安全性高い患者群の早期特定


阿古氏 新薬の登場により、選択肢が増えることは臨床家としては非常に重要ですし、喜ばしいことだと思います。新規抗血小板薬は、クロピドグレル低反応性の患者に対しても安定した有効性を発揮するというサイエンティフィックな裏付けがありますから、ニーズはありますよね。


一方で、クロピドグレルの投与によるイベント発症抑制効果に対してはかなり信頼が置かれていると思います。さらなる血栓性イベント抑制という点にアンメット・メディカルニーズがあると感じる医師は少ないのではないかと思います。


新規抗血小板薬への期待として、安全性の高さが1つあると思います。チカグレロルは、現在GLOBAL LEADERSという臨床試験で、長期における単剤の有効性を検討していますが、アスピリンに安全性や有効性で勝てるかということには注目したいですね。


私たちの施設では、ステントを植えこまれた患者が外科的処置を受ける際にもアスピリンの投与を継続することも多いですが、どうしても休薬が必要な際の術前術後の休薬期間や、投与を中止し、ヘパリンにブリッジングすることが有効か…など、臨床試験では分からず、実臨床で初めて分かることが多いのです。このような中にあって、単剤で、安全性が高ければ、臨床的価値は高いですよね。


特に日本人のデータ、出血性合併症のデータについては注意深く見守っていきたいですね。今後の新規抗血小板薬が臨床現場に浸透する上で、実際に投与して初めて良さが分かると思います。臨床家から、新規抗血小板薬を投与すべき、具体的な患者像を発信していくことが大事ではないかと思います。どういう患者であれば、安全に投与でき、かつ有効性が高いかが実臨床で分かることが大事だと考えます。

 

 


中川氏 日本の臨床現場では、抗血小板薬に一層強い血小板凝集抑制能を求めるという、ニーズはあまり残されておらず、むしろ安全性の高い薬剤が求められていますね。


各薬剤の差が少なくなっている中で、循環器系の薬剤はニーズが満たされつつあると感じています。多くの臨床試験も非劣性試験が多くなっており、圧倒的な優位性を示すような臨床試験を組むこと自体が難しくなってきました。イベント発生率についても相対的に有意差を示すことができても、絶対リスクで僅か数%程度しか差がなければ、実臨床の場で個別の症例を考えると差を感じるのはなかなか難しいことだと思います。


抗血栓薬もワルファリン、アスピリンという薬価が安く、良い薬があります。薬剤同士を比較し、優越性が示せたとしても、費用対効果を考えると、新薬が普及する上では、次の試練が待っていると言えます。


今後新薬の登場で、抗血小板薬、抗凝固薬の組みあわせが増える中で、医師がどのように使用経験を積むかは1つの課題になっていくと思います。また、民族差もありますから、欧米や日本のGLやエビデンスを参考にしつつ、日本人での使用経験に基づき、何が最適な方法か検討していかないといけないと考えています。

 

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